Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Galloflavin: nové uplatnění prastaré látky?

Galloflavin: nové uplatnění prastaré látky?

Jiří Patočka

Galloflavin (CAS Number 568-80-9, 3,8,9,10-tetrahydroxypyrano[3,2-c][2]benzopyran-2,6-dion) je syntetická organická látka, která byla poprvé připravena v roce 1897 německými chemiky Bohnem a Graebem provzdušňováním vodně-alkoholického roztoku kyseliny gallové s hydroxydem draselným při 0 °C. Jeho struktura byla objasněna v roce 1910 Herzigem a Ruzickou. Galloflavin nalezl uplatnění při chrómovém barvení vlny a hedvábí do žlutých odstínů, ale objevy nových barviv a nových způsobů barvení odsunuly galloflavin do pozadí. Až nyní se zdá, že galloflavin nalezl nové uplatnění. Lékaři z Univerzity Bologni zjistili, že tato látka je velmi účinným inhibitorem laktátdehydrogenázy (LDH) (Manerba et al., 2012), enzymu, který katalyzuje přeměnu pyruvátu na laktát v závěrečném stupni glykolýzy.

Protože produkce ATP v nádorových buňkách je závislá na glykolýze a jednou z možností jak zastavit růst nádoru, je inhibovat glykolýzu inhibicí LDH a zabránit nádorovým buňkám metabolizovat glukózu bez vlivu na energetickou rovnováhu v normálních tkáních. Úspěch tohoto přístupu závisí na nalezení inhibitorů, které vykazují dobrou selektivitu. Takovou látkou by mohl být galloflavin, který je inhibitorem obou isoenzymů LDH. Vypočtené hodnoty Ki pro pyruvát byly 5,46 μM (LDH-A) a 15,06 μM (LDH-B) a v kultivovaných nádorových buňkách blokoval galloflavin aerobní glykolýzu a produkci ATP již v mikromolárních koncentracích (Manerba et al., 2012; Farabegoli t al., 2012). Italští autoři zjistili, že inhibice LDH-A je způsobena vazbou galloflavinu na vazebné místo pro NADH a galloflavin tak nejen blokuje aerobní glykolýzu, ale způsobuje také inhibici syntézy RNA nezávislou na efektu glykolýzy.
U některých buněčných linií lidské rakoviny byly nalezeny velké rozdíly v jejich energetickém metabolismu, ale galloflavin blokoval i růst takových buněčných linií, které byly rezistentní k jiným protinádorovým lékům. Převažující formou zásahu proti rakovinným buňkám byla indukce apoptózy (Farabegoli t al., 2012). Protože LDH-A se váže na ss-DNA (single stranded DNA) a stimuluje buněčnou transkripci, představuje galloflavin užitečný nástroj pro studium biologické úlohy LDH-A (Fiume et al., 2013). Experimenty s galloflavinem poukázaly na fakt, že inhibice LDH by mohla být novou cestou v terapii rakoviny (Vettraino et al., 2013).

Literatura
Farabegoli F, Vettraino M, Manerba M, Fiume L, Roberti M, Di Stefano G. Galloflavin, a new lactate dehydrogenase inhibitor, induces the death of human breast cancer cells with different glycolytic attitude by affecting distinct signaling pathways. Eur J Pharm Sci. 2012; 47(4): 729-738.
Fiume L, Vettraino M, Carnicelli D, Arfilli V, Di Stefano G, Brigotti M. Galloflavin prevents the binding of lactate dehydrogenase A to single stranded DNA and inhibits RNA synthesis in cultured cells. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 430(2): 466-469.
Manerba M, Vettraino M, Fiume L, Di Stefano G, Sartini A, Giacomini E, Buonfiglio R, Roberti M, Recanatini M. Galloflavin (CAS 568-80-9): a novel inhibitor of lactate dehydrogenase. ChemMedChem. 2012; 7(2): 311-317.
Vettraino M, Manerba M, Govoni M, Di Stefano G. Galloflavin suppresses lactate dehydrogenase activity and causes MYC downregulation in Burkitt lymphoma cells through NAD/NADH-dependent inhibition of sirtuin-1. Anticancer Drugs. 2013; 24(8): 862-870.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum