Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Kurasoiny, inhibitory farnesyltrasferázy

Kurasoiny, inhibitory farnesyltrasferázy

Jiří Patočka

Kurasoiny A a B byly izolovány z fermentačního media půdní plísně, Paecilomyces sp. FO-3684 (Uchida et al., 1996a) a byly charakterizovány jako acyloiny 3-hydroxy-1-fenyl-2-butanonu s 4-hydroxyfenylovým resp. 3-indolovým zbytkem (Uchida et al., 1996b).

Látky zaujaly svým inhibičním účinkem na farnesyltransferázu (I₅₀ kurasoinu A = 59,0 μM a kurasoinu B = 58,7 μM) a potenciálním protinádorovým účinkem (Sunazuka et al., 1997).
Farnesyltransferáza je enzym, který katalyzuje přenos 15-uhlíkového isoprenoidu zvaného farnesyl z farnesylpyrofosfátu na proteiny. Je součástí aparátu, který provádí posttranslační modifikace proteinů v buňce. Navázáním farnesylové skupiny na protein se změní jeho fyzikálně-chemické a biologické účinky. Takto pozměněné proteiny jsou schopny procházet přes lipofilní membrány a mnohé z nich hrají v buňce úlohu signálních molekul. Farnesyltransferáza katalyzuje také posttranslační úpravu proteinů ras p21, které jsou kódovány rodinou ras genů ze skupiny proonkogenů. Tyto malé proteiny na sebe váží GTP a chovají se jako GTPázy. Ras proteiny mají významnou roli v buněčné signalizaci a komunikaci (Mor et al. 2007). Pokud však má být ras protein aktivní, musí na něj být navázána farnesylová skupina. Tento proces je katalyzován právě farneyltransferázou. Inhibitory tohoto enzymu zabrání farnesylaci ras proteinů a tím zabrání jejich aktivaci (Geryk-Hall et al. 2010).
Imhibitory farnesyltranferázy představují nové možnosti v terapii nádorů (Tsimberidou et al., 2010). Pro možnost využití kurasoinů je důležité, že látky nemají složitou strukturu a jsou přístupné synteticky (Andrus et al., 2006; Fernandes et al., 2008; Hoyos et al., 2010).

Literatura
Andrus MB, Hicken EJ, Stephens JC, Bedke DK. Total synthesis of the hydroxyketone kurasoin A using asymmetric phase-transfer alkylation. J Org Chem. 2006; 71(22): 8651-8654.
Fernandes RA. A short synthesi of (+)-(S)-kurasoin B. Tetrahedron:Asymmetry. 2008; 19: 15-18.
Geryk-Hall M, Yang Y, Hughes DP. Driven to death: inhibition of farnesylation increases Ras activity in osteosarcoma and promotes growth arrest and cell death. Mol Cancer Ther. 2010; 9: 1111-1119.
Hoyos P, Sinisterra JV, Molinari F, Alcántara AR, Domínguez de María P. Biocatalytic strategies for the asymmetric synthesis of alpha-hydroxy ketones. Acc Chem Res. 2010; 43(2): 288-299.
Mor A, Philips MR, Pillinger MH. The role of Ras signaling in lupus T lymphocytes: biology and pathogenesis. Clin Immunol. 2007; 125: 215-223.
Sunazuka T, Hirose T, Tian ZM, Uchida R, Shiomi K, Harigaya Y, Omura S. Syntheses and absolute structures of novel protein farnesyltransferase inhibitors, kurasoins A and B. J Antibiot (Tokyo). 1997; 50(5): 453-455.
Tsimberidou AM, Chandhasin C, Kurzrock R. Farnesyltransferase inhibitors: where are we now? Expert Opin Investig Drugs. 2010; 19(12): 1569-1580.
Uchida R, Shiomi K, Inokoshi J, Masuma R, Kawakubo T, Tanaka H, Iwai Y, Omura S. Kurasoins A and B, new protein farnesyltransferase inhibitors produced by Paecilomyces sp. FO-3684. I. Producing strain, fermentation, isolation, and biological activities. J Antibiot (Tokyo). 1996a; 49(9): 932-934.
Uchida R, Shiomi K, Sunazuka T, Inokoshi J, Nishizawa A, Hirose T, Tanaka H, Iwai Y, Omura S. Kurasoins A and B, new protein farnesyltransferase inhibitors produced by Paecilomyces sp. FO-3684. II. Structure elucidation and total synthesis. J Antibiot (Tokyo). 1996b; 49(9): 886-889.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum