Publikováno: Čtvrtek, 26.05. 2011 - 06:53:16 Od: Prof. Patocka
Almorexant – orexinové hypnotikum
Jiří
Patočka
Almorexant je synteticky připravená látka s hypnotickými účinky, která působí přes orexinový systém (Brisbare-Roch et al., 2007). Almorexant je selektivním duálním antagonistou orexinových receptorů OX1 a OX2 (Roecker a Coleman, 2008). Je účinný při perorálním podání, rychle se vstřebává a distribuuje a neprojevuje tendenci ke kumulaci při opakovaném dávkování (Dugovic et al., 2009). Po chemické stránce je almorexant derivátem tetrahydroisochinolinu (Aissaoui et al., 2010; Kodadek a Cai, 2010).
V roce 1998 byla objevena dvojice blízce příbuzných neuropeptidů, produkovaných shluky neuronů v zadní polovině laterálního hypothalamu. Byly pojmenovány orexiny resp. hypokretiny. Orexinový systém, významný zejména pro regulaci behaviorálního stavu, byl objeven při výzkumu genetického základu narkolepsie (Nishino a Mignot, 2011). Experimenty ukázaly, že nedostatek orexinu může vyvolat symptomy narkolepsie a že orexin, injekčně aplikovaný do mozkové komory krysy, navozuje zvýšení bdělosti. Nejčetnější projekce orexinergních buněk jsou u krysy v locus coeruleus (Hirota. 2010). U člověka byly se orexinergní neurony nalezeny v periferní, laterální a mediální oblasti hypothalamu. Lidská narkolepsie vykazuje kromě nedostatku orexinu v mozkomíšním moku také velké snížení počtu orexinergních neuronů v laterálním hypothalamu (Pace-Schott a Hobson, 2002). Hypotalamus hraje klíčovou roli v kontrole příjmu potravy a v regulaci homeostázy. Byly objeveny dva neuropeptidy, orexiny A a B (hypokretiny 1 a 2), které aktivují dva typy receptorů (orexinové receptory OX1 a OX2) svázaných s G-proteiny. Tyto peptidy se podílejí na stimulaci trávení potravy a působí jako mediátory v centrálním zpětnovazebném mechanizmu, který reguluje potravní chování (Scammell a Winrow, 2011). Almorexant lze považovat za duálního antagonistu orexinových receptorů, protože se váže jak na OX1, tak na OX2 (Malhrebe et al., 2009). Jeho mechanismus hypnotického účinku je zcela jiný než u zolpidemu, zopiclonu, indiplonu apod., protože tato hypnotika působí přes GABA receptory (Sukys-Claidino et al., 2010). Preklinické studie na krysách a psech prokázaly hypnotický účinek almorexantu, podobající se fyziologickému spánku (Brisbare-Roch et al., 2007; Dugovic at al., 2009). Hypnotické účinky almorexantu byly též potvrzeny na dobrovolnících a pacientech s primární nespavostí. V závislosti na dávce se zvyšovala kvalita spánku a snižovala jeho latence a čas probuzení po začátku spánku. Almorexant byl dobře snášen a neměl následující den významné účinky na motorický výkon, paměť, ani reakční čas. Je vhodný zejména v terapii nespavosti (Neubauer, 2010; Hoever et al., 2010), ale jeho terapeutický potenciál bude zřejmě mnohem širší (Gatfield et al., 2010; Dietrich a Jenck, 2010). Odborníky je almorexan považován za velký pokrok v terapii nespavosti (Richey a Krystal, 2011).
Literatura Aissaoui J, Clozel M, Fischli W, Koberstein R, Weller T. Substututed 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives. US Patent 7,763,638 B2, Jul 27, 2010. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, Mueller C, Nayler O, van Gerven J, de Haas SL, Hess P, Qiu C, Buchmann S, Scherz M, Weller T, Fischli W, Clozel M, Jenck F. Promotion of sleep by targeting the orexin system in rats, dogs and humans. Nat Med. 2007; 13(2): 150-155. Dietrich H, Jenck F. Intact learning and memory in rats following treatment with the dual orexin receptor antagonist almorexant. Psychopharmacology (Berl). 2010; 212(2): 145-154. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, Sutton SW, Bonaventure P, Yun S, Li X, Lord B, Dvorak CA, Carruthers NI, Lovenberg TW. Blockade of orexin-1 receptors attenuates orexin-2 receptor antagonism-induced sleep promotion in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330(1): 142-151. Gatfield J, Brisbare-Roch C, Jenck F, Boss C. Orexin receptor antagonists: a new concept in CNS disorders? ChemMedChem. 2010; 5(8): 1197-1214. Hirota K. Orexinergic neurons and noradrenergic awakening system in general anesthesia. [Article in Japanese] Masui. 2007; 56(1): 9-18. Hoever P, de Haas S, Winkler J, Schoemaker RC, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Orexin receptor antagonism, a new sleep-promoting paradigm: an ascending single-dose study with almorexant. Clin Pharmacol Ther. 2010; 87(5): 593-600. Kodadek T, Cai D. Chemistry and biology of orexin signaling. Mol BioSystems 2010; 6: 1366-1375. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Biochemical and electrophysiological characterization of almorexant, a dual orexin 1 receptor (OX1)/orexin 2 receptor (OX2) antagonist: comparison with selective OX1 and OX2 antagonists. Mol Pharmacol. 2009; 76(3): 618-631. Neubauer DN. Almorexant, a dual orexin receptor antagonist for the treatment of insomnia. Curr Opin Investig Drugs. 2010; 11(1): 101-110. Nishino S, Mignot E. Narcolepsy and cataplexy. Handb Clin Neurol. 2011; 99: 783-814. Pace-Schott EF, Hobson JA. The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat Rev Neurosci. 2002; 3(8): 591-605. Richey SM, Krystal AD. Pharmacological Advances in the Treatment of Insomnia. Curr Pharm Des. 2011 Apr 8. [Epub ahead of print] Roecker AJ, Coleman PJ. Orexin receptor antagonists: medicinal chemistry and therapeutic potential. Curr Top Med Chem. 2008; 8(11): 977-987. Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011; 51: 243-266. Sukys-Claudino L, Moraes WA, Tufik S, Poyares D. The newer sedative-hypnotics. [Article in Portuguese] Rev Bras Psiquiatr. 2010; 32(3): 288-293.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
