V tuto chvíli je 6832 návštěvník(ů) a 0 uživatel(ů) online.
Jste anonymní uživatel. Můžete se zdarma zaregistrovat zde
Články vlastní: Zaragozové kyseliny, přírodní inhibitory skvalensyntázy
Publikováno: Středa, 29.12. 2010 - 13:41:13 Od: prof. Patocka
Zaragozové kyseliny, přírodní inhibitory
skvalensyntázy
Jiří Patočka
Vysoká hladina LDL-cholesterolu je významným rizikovým faktorem pro vznik kardiovaskulárních chorob. Biosyntéza cholesterolu probíhá ve třech stupních. Prvým stupněm je syntéza isopentyldifosfátu jako aktivní isoprenové jednotky, druhým stupněm je kondenzace šesti molekul isopentyldifosfátu za vzniku skvalenu a třetím a posledním stupněm je cyklizace skvalenu, probíhající přes několik meziproduktů, až na cholesterol. Tento poslední stupeň je katalyzován enzymem zvaným skvalensyntáza (Do et al. 2009), která hraje při syntéze cholesterolu významnou úlohu. Biosyntéza cholesterolu může být regulována na několika místech jeho tvorby. 1. Stupeň je blokován látkami známými jako statiny (např. lovastatin, pravastatin, fluvastatin či rivastatin). Ty jsou účinnými inhibitory tvorby 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, výchozí látky pro tvorbu isopentyldifosfátu, ale zvyšují bohužel hladinu imunoreaktivního LDL receptorového proteinu. Zajímavou možnost blokování syntézy cholesterolu nabízí poslední stupeň jeho biosyntézy, katalyzovaný skvalensyntázou. Takovými látkami, které fungují jako inhibitory skvalensyntázy, jsou přírodní látky známé jako zaragozové kyseliny (Bergstrom et al. 1993).
Zaragozové kyseliny (A, B a C) byly izolovány z mikromycet Sporormiella intermedia a Leptodontium elatius. Ve své molekule obsahují unikátní strukturu kyseliny 2,8-dioxobicyklo[3.2.1]oktan-4,6,7- trihydroxy-3,4,5-trikarboxylové a navzájem se liší v alkylovém řetězci na C1 a acylu na C6. Z mikromycet Mollisia sp. však byly izolovány i další zaragozové kyseliny (F-10863A, B, C a D), které se liší právě strukturou postranních řetězců (Tanimoto et al. 1997). Všechny tři zaragozové kyseliny A, B a C jsou silnými inhibitory skvalensyntázy s inhibičními konstantami Ki 78 pM, 29 pM resp. 45 pM. Inhibice je kompetitivní a molekula kyseliny zaragozové imituje molekulu farnesyl-difosfátu, který je substrátem tohoto enzymu (Lindsey a Harwood 1995). Cholesterol je inhibován také v buněčné kultuře Hep G2. Syntéza jaterního cholesterolu u myši je inhibována na 50 % po dávce 200 μg/kg kyseliny zaragozové A. Důležité je, že zaragozové kyseliny nejen nezvyšují hladinu imunoreaktivního LDL-receptorového proteinu (Ness et al. 1996), ale dokonce zvyšují jeho odbourávání (Bedi et al. 2008). Kyselina zaragozová byla připravena synteticky v roce 2000 (Armstrong et al. 2000; Freeman-Cook a Halcomb 2000; Tomooka et al. 2000).
Literatura Armstrong A, Barsanti PA, Jones LH, Ahmed G. Total synthesis of (+)-zaragozic acid C. J Org Chem 2000; 65: 7020-7032. Bedi M, Niesen M, Lopez D. Inhibition of squalene synthase upregulates PCSK9 expression in rat liver. Arch Biochem Biophys 2008; 470: 116-119. Bergstrom JD, Kurtz MM, Rew DJ, Amend AM, Karkas JD, Bostedor RG, Bansal VS, Dufresne C, VanMiddlesworth FL, Hensens OD. Zaragozic acids: a family of fungal metabolites that are picomolar competitive inhibitors of squalene synthase. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 80–84. Do R, Kiss RS, Gaudet D, Engert JC. Squalene synthase: a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway. Clin Genet 2009; 75: 19-29. Freeman-Cook KD, Halcomb RL. A symmetry-based formal synthesis of zaragozic acid A. J Org Chem 2000; 65: 6153-6159. Lindsey S, Harwood HJ Jr. Inhibition of mammalian squalene synthetase activity by zaragozic acid A is a result of competitive inhibition followed by mechanism-based irreversible inactivation. J Biol Chem 1995; 270: 9083-9096. Ness GC, Zhao Z, Lopez D. Inhibitors of cholesterol biosynthesis increase hepatic low-density lipoprotein receptor protein degradation. Arch Biochem Biophys. 1996; 325: 242-248. Tanimoto T, Hamano K, Onodera K, Hosoya T, Kakusaka M, Hirayama T, Shimada Y, Koga T, Tsujita Y. Biological activities of novel zaragozic acids, the potent inhibitors of squalene synthase, produced by the fungus, Mollisia sp. SANK 10294. J Antibiot (Tokyo) 1997; 50: 390-394. Tomooka K, Kikuchi M, Igawa K, Suzuki M, Keong PH, Nakai T. Stereoselective total synthesis of zaragozic acid A based on an acetal. Angew Chem Int Ed Engl 2000; 39: 4502-4505.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
