Publikováno: Úterý, 04.05. 2010 - 15:49:53 Od: prof. Patocka
Akronycin
Jiří Patočka
Akronycin
(acronycin) je alkaloid, který byl izolován v roce 1948 z kůry malého
australského keře Acronychia baueri
Schott. Jeho chemická struktura byla dlouho diskutována, až konečně byla určena
jako 3,12-dihydro-6-methoxy-3,3,12-trimethyl-7H-pyrano[2,3-c]-akridin-7-on.
V roce 1966 (Tillequin 2002) začal zájem o akronycin jako protinádorové léčivo se širokým záběrem. Akronycin byl účinný u 12 experimentálních tumorů ze 17 (Dalton et al. 1986; Dorr et al. 1989) včetně leukemie a několika solidních nádorů včetně sarkomů, myelomů, karcinomů a melanomů (Scarffe et al. 1983). Účinný byl také u Plasmodií a některých virů (Dheyongera et al. 2005). Akronycin je lipofilní látka s velmi malou rozpustností ve vodě (2-3 mg/litr při 25 °C), proto se hledají možnosti jak jeho rozpustnost zvýšit. Jednou z možností je koprecipitát akronycinu s polyvinylpyrrolidonem, 15krát rozpustnější než samotný akronycin (Svoboda et al. 1971). Jinou možností je příprava kvarterních amoniových solí, které fungují jako prodrugs (Bourne et al. 1977; Repta et al. 1977). Takovou látkou je např. O-methylacronycinium-fluorosulfonát. Slibnou metodou je také rozpuštění akronycinu ve směsi polyethylenglykolu 300, polysorbátu 80 (Tween 80), kyseliny citronové, benzylakoholu a ethanolu. Výsledný roztok se před aplikací ředí fyziologickým roztokem s 5 % glukózou. Mechanismus cytotoxického účinku akronycinu zůstával dlouho nejasný (Reisch a Dziemba 1991; Razafimbelo et al. 1998). Určité světlo do této problematiky vneslo studium různě modifikovaných derivátů acronycinu (Nguyen et al. 2006). Zdá se, že akronycin a jemu podobné látky fungují jako cytostatika (Do et al. 2009; Boutefnouchet et al. 2010).
Literatura Bourne DW, Higuchi T, Repta AJ. Acetylacroninium salts as soluble prodrugs of the antineoplastic agent acronine. J Pharm Sci. 1977; 66: 628-631. Boutefnouchet S, Minh NT, Putrus R, Pfeiffer B, Léonce S, Pierré A, Michel S, Tillequin F, Lallemand MC. Synthesis and cytotoxic activity of psorospermin and acronycine analogues in the 3-propyloxy-acridin-9(10H)-one and -benzo[b]acridin-125H-one series. Eur J Med Chem. 2010; 45: 581-587. Dalton WS, Durie BG, Alberts DS, Gerlach JH, Cress AE. Characterization of a new drug-resistant human myeloma cell line that expresses P-glycoprotein. Cancer Res. 1986; 46: 5125-5130. Dheyongera JP, Geldenhuys WJ, Dekker TG, Matsabisa MG, Van der Schyf CJ. Antimalarial activity of thioacridone compounds related to the acronycine alkaloid. Bioorg Med Chem. 2005; 13: 1653-1659. Do Q, Tian W, Yougnia R, Gaslonde T, Pfeiffer B, Pierré A, Léonce S, Kraus-Berthier L, David-Cordonnier MH, Depauw S, Lansiaux A, Mazinghien R, Koch M, Tillequin F, Michel S, Dufat H. Synthesis, cytotoxic activity, and DNA binding properties of antitumor cis-1,2-dihydroxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine cinnamoyl esters. Bioorg Med Chem. 2009; 17: 1918-1927. Dorr RT, Liddil JD, Von Hoff DD, Soble M, Osborne CK. Antitumor activity and murine pharmacokinetics of parenteral acronycine. Cancer Res. 1989; 49: 340-344. Nguyen TM, Sittisombut C, Boutefnouchet S, Lallemand MC, Michel S, Koch M, Tillequin F, Mazinghien R, Lansiaux A, David-Cordonnier MH, Pfeiffer B, Kraus-Berthier L, Léonce S, Pierré A. Synthesis, antitumor activity, and mechanism of action of benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one analogues of acronycine. J Med Chem. 2006; 49: 3383-3394. Razafimbelo J, Baudouin G, Tillequin F, Renard P, Léonce S, Pierré A, Atassi G. Synthesis and cytotoxic activity of pyranophenanthridine analogues of fagaronine and acronycine. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1998; 46: 34-41. Reisch J, Dziemba P. Synthesis and cytostatic actions of 10- and 11-nitronoracronycins, molecular variations of cytostatically active acronycine. [Article in German] Arch Pharm (Weinheim). 1991; 324: 67-71. Repta AJ, Dimmock JR, Kreilgård B, Kaminski JJ. Hydrolysis mechanism of 7-acetylacroninium perchlorate, a novel prodrug of acronine. Pharm Sci. 1977; 66: 1501-1503. Scarffe JH, Beaumont AR, Crowther D. Phase I-II evaluation of acronine in patients with multiple myeloma. Cancer Treat Rep. 1983; 67: 93-94. Svoboda GH, Sweeney MJ, Walkling WD. Antitumor activity of an acronycine-polyvinylpyrrolidone coprecipitate. J Pharm Sci. 1971; 60: 333. Tillequin F. New antitumor agents in the acronycine series. [Article in French] Ann Pharm Fr. 2002; 60: 246-252.
Přihlásit se
Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.
