Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Toxiny měkkýše kyjovky Pinna muricata

Toxiny měkkýše kyjovky Pinna muricata

Jiří Patočka

Kyjovky jsou mořští měkkýši řádu Mytiloida, jejichž nejznámějším zástupcem je až 50 cm velká kyjovka šupinatá (Pinna nobilis), která se vyskytuje v pobřežních vodách Středozemního moře. Kyjovky žijí na písčitém dně, částečně zabořené do písku a ukotvené v něm pomocí jemných vláken. České jméno je odvozeno od tvaru jejich lastur, které připomínají kyj. Jsou velmi křehké a často se poruší při sběru. Kyjovka Pinna muricata, velikost lastury asi 150 mm, je známá z tropických moří, kde je lovena k jídlu (Barnes a Rawlinson 2009), ale občas způsobuje alimentární intoxikace (Kita a Uemura 2006).

     Důvodem jedovatosti této kyjovky je pestrá směs toxinů, která byla až dosud z tohoto živočicha izolována. Toxiny se liší jak svou chemickou strukturou, tak mechanismem svého účinku. Výsledný klinický obraz intoxikace proto může být velmi pestrý. Tito měkkýši nejsou primárně jedovatí. Jed v jejich tělech pochází z potravy a pouze se v nich ukládá. To způsobuje, že jejich toxicita a nebezpečnost pro člověka je závislá na místě a době jejich sběru.
     Významnou skupinou jedovatých látek nalezených v P. muricata jsou pinnatoxiny. Jsou to makrocyklické kyslíkaté a dusíkaté sloučeniny, z nichž nejznámější je pinnatoxin A (Uemura et al. 1995). Pinnatoxin A ve své struktuře zahrnuje 5,6-bicyklus, 6,7-spiro a 6,5,6-trispiroketal a má 14 chirálních center (Chou et al. 1996a). Atom dusíku v molekule pinnatoxinu A je ionizován, nese kladný náboj, a s karboxylovou skupinou tvoří vnitřní betain (Pelc a Zakarian 2005). Částečná syntéza byla uskutečněna v roce 2001 (Nakamura et al. 2001) a totální syntéza v roce 2006 (Sakamoto et al. 2006). Stereochemicky komplikovaná molekula pinnatoxinu A stále láká syntetické chemiky (Lu a Zakarian 2007; Stivala a Zakarian 2008; Nakamura et al. 2008). Pinnatoxin A je nejznámějším a nejvíce studovaným toxinem P. muricata, ale nikoliv nejtoxičtějším. Tím jsou pinnatoxiny B a C (Takada et al. 2001a). Skupinu pinnatoxinů doplňuje ještě pinnatoxin D (Chou et al. 1996b). Pinnatoxiny jsou silnými aktivátory Ca²⁺ kanálů a jejich toxicita odpovídá toxicitě tetrodotoxinu (Uemura et al. 1995). Pinnatoxinům jsou strukturně velmi blízké pteriatoxiny A, B a C, které byly izolovány z měkkýše Pteria penguin (Takeda et al. 2001b).
     Dalšími toxiny nalezenými v P. muricata jsou kyseliny pinnaová a tauropinnaová, dva alkaloidy se strukturou nenasycené mastné kyseliny, s motivem 6-azaspiro[4.5]dekanu a jedním atomem chloru v molekule (Chou et al. 1996c). Obě kyseliny jsou specifickými inhibitory cytosolové fosfolipázy A2 (IC₅₀ = 0,2 mM pro kyselinu pinnaovou) (Andrade a Martin 2005) a jsou tedy potenciálními protizánětlivými léčivy, protože tato fosfolipáza stojí na počátku kaskády enzymových reakcí, které vedou k produkci mediátorů zánětu. Strukturálně blízký oběma kyselinám je pentadeka-cyklický lakton halichlorin, izolovaný z mořské houby Halichondria okadai, který je inhibitorem VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) s IC₅₀ = 7 μg/ml (Postigo et al. 1993).
      Další molekulou nalezenou v P. muricata je pinnamin (Takada et al. 2000), homatropanový alkaloid a cholinergní toxin. Pinnamin je antagonistou nikotinových acetylcholinových receptorů se selektivním účinkem na receptory alfa4beta2 a alfa7 (Schwarz et al. 2003). Akutní toxicita pinnaminu je vysoká, je udávána hodnota LD99 pro myš 0,5 mg/kg (Wonnacott a Gallagher 2006), takže využití potenciálu pinnaminu jako agonisty nikotinových acetylcholinových receptorů v medicíně je jeho vysokou toxicitou znehodnoceno. Byla však synteticky připravena řada derivátů a analogů se zachovanou farmakologickou účinností, ale sníženou toxicitou (Hayashi et al. 2001), která jsou jako potenciální léčiva studována.

Literatura
Andrade RB, Martin SF. Formal syntheses of (±)-pinnaic acid and (±)-halichlorine. Org Lett 2005; 7: 5733-5735.
Barnes DKA, Rawlinson KA. Traditional coastal invertebrate fisheries in south-western Madagascar. J Marine Biol Assoc UK. doi:10.1017/S0025315409000113
Chou T, Haino T, Kuramoto M, Uemura D. Isolation and structure of pinnatoxin D, a new shellfish poison from the Okinawan bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett 1996a; 37: 4027-4030.
Chou T, Kamo O, Uemura D. Relative stereochemistry of pinnatoxin A, a potent shellfish poison from Pinna muricata. Tetrahedron Lett 1996b; 37: 4023-4026.
Cgou T, Kuramoto M, Otani Y, Shikano M, Yazawa K, Uemara D. Pinnaic acid and tauropinaic acid: Two novel fatty acids composing a 6-azaspiro[4.5]decane unit from the Okinawan bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett 1996c; 37: 3871-3874.
Kita M, Uemura D. Shellfish poisons. Prog Mol Subcell Biol. 2006; 43: 25-51.
Lu CD, Zakarian A. Studies toward the synthesis of pinnatoxins: the B,C,D-dispiroketal fragment. Org Lett. 2007; 9: 3161-3163.
Nakamura S, Inagaki J, Sugimoto T, Kudo M, Nakajima M, Hashimoto S. A stereoselective synthesis of the C10-C31 (BCDEF ring) portion of pinnatoxin A. Org Lett. 2001; 3: 4075-4078.
Nakamura S, Kikuchi F, Hashimoto S. Total synthesis of pinnatoxin A. Angew Chem Int Ed Engl. 2008; 47: 7091-7094.
Hayashi N, Kigoshi H, Uemura D. Synthetic study of pinnamine, a marine toxic alkaloid. Nippon Kag Koen Yokoshu 2001; 79: 1031-1041.
Pelc MJ, Zakarian A. An approach to the imine ring system of pinnatoxins. Org Lett. 2005; 7: 1629-1631.
Postigo AA, Teixidó J, Sánchez-Madrid F. The alpha 4 beta 1/VCAM-1 adhesion pathway in physiology and disease. Res Immunol. 1993; 144: 723-735.
Sakamoto S, Sakazaki H, Hagiwara K, Kamada K, Ishii K, Noda T, Inoue M, Hirama M. A formal total synthesis of (+)-pinnatoxin A. Angew Chem Int Ed Engl. 2004; 43: 6505-6510.
Takada N, Iwatsuki M, Suenaga K, Uemura D. Pinnamine, an alkaloidal marine toxin, isolated from Pinna muricata. Tetrahedron Lett 2000; 41: 6425-6428.
Takada N, Umemura N, Suenaga K, Chou T, Nagatsu A, Haino T, Yamada K, Uemura D. Pinnatoxins B and C, the most toxic components in the pinnatoxin series from the Okinawan bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2001a; 42: 3491-3194.
Schwarz S, Kämpchen T, Tilotta MC, Gündisch D, Seitz G. Synthesis and nicotinic binding studies on enantiopure pinnamine variants with an 8-azabicyclo[3.2.1]octane moiety. Pharmazie. 2003; 58: 295-299.
Stivala CE, Zakarian A. Total synthesis of (+)-pinnatoxin A. J Am Chem Soc. 2008; 130: 3774-3776.
Takada N, Umemura N, Suenaga K, Uemura D. Structural determination of pteriatoxins A, B abd C, extremely potent toxins from the bivalve Pteria penguin. Tetrahedron Lett 2001b; 42: 3495-3497.
Uemura D, Tong C, Haino T, Nagattsu A, Fukuzawa S, Shu-Zhen Z, Hai-Sheng C. Pinnatoxin A: A toxic amphoteric macrocycle from the Okinawan bivalve Pinna muricata. J Am Chem Soc 1995; 117: 1155-1156.
Wonnacott S, Gallagher T. The chemistry and pharmacology of anatoxin-a and related homotropanes with respect to nicotinic acetylcholine receptors. Mar Drugs 2006; 4: 228-254.


	Přihlásit se nebo Registrovat	Domů · Prof. Patočka · Student ART · Student RA · Student KRT · Doktorand · Fórum