Mořský
depsipeptid dehydrodidemnin B: Účinný lék na rakovinu
Jiří
Patočka
Mořské organismy jsou zdrojem velkého množství přírodních chemických substancí rozličných struktur a mnoha farmakologických účinků. U řady z nich byla prokázána také protinádorová aktivita a tyto látky jsou středem zájmu mnoha vědeckých studií. Takovými substancemi jsou také cyklické depsipeptidy složené ze sedmi aminokyselin zvané didemniny, které byly poprvé nalezeny v mořských pláštěncích rodu Didemnus (viz Patočka, 2011). Jejich cytotoxická aktivita byla prokázána v několika testech in vitro i in vivo, když u nich byla prokázána inhibice růst leukemických buněk L1210, P388 a melanomu B16 (Rinehart et al. 1983) a několika různých typů rakovinných buněk odebraných od pacientů (Jiang et al. 1983).
V testech vykazoval nejvyšší protinádorovou aktivitu didemnin B, která byla u většiny nádoru asi 20krát vyšší než u didemninu A (Crampton et al. 1984). Bylo prokázáno, že didemnin B účinně blokuje proteosyntézu a syntézu DNA více než syntézu RNA (Li et al. 1984) a vykazuje rovněž imunosupresivní účinky (Montgomery a Zukoski 1985). Bylo tak prokázáno, že didemnin B působí odlišně od jiných depsipeptidových antibiotik a jeho biologický účinek je primárně zprostředkován inhibicí syntézy proteinů a v menší míře inhibicí syntézy DNA (Li et al., 1984). To byly důvody, proč byl didemnin B prvou látkou mořského původu, která postoupila jako protinádorové léčivo až do fáze klinického zkoušení (Chun et al. 1986; Shin et al., 1994).
V 90. letech 20. století byla tato sloučenina rozšířena do klinické praxe pro různá lidská onemocnění, ale protože didemnin B byl příliš toxický, bylo klinické používání této přírodní látky posléze ukončeno (Jha et al., 2004; Newmann et al., 2004). Nadále však byly sledovány i další mořské depsipeptidy a mezi nimi také derivát didemninu B, dehydrodidemnin B, známý též jako plitidepsin (Patočka, 2008) (novější název aplidin), který byl izolován ze středozemního pláštěnce Alidium albicans a také vykazoval cytotoxicitu (Urdiales et al., 1996) a prokazoval účinnost u několika druhů rakoviny (Gómez-Fabre et al., 1997; Lobo et al., 1997). Jako lék na rakovinu byl dehydrodidemnin B poprvé schválen v roce 2018 v Austrálii pro léčbu mnohočetného myelomu, leukémie a lymfomu (Brönstrup et al., 2020).
Dnes je dehydrodidemnin B uznáván jako netoxický a velmi účinný lék na rakovinu (Liu et al., 2015). Mnoho studií prokázalo, že dehydrodidemnin B způsobuje apoptózu cílením na eukaryotický elongační faktor 1A2 (Zuo a Kwok, 2021), aktivuje c-Jun N-terminální kinázu, mitogenem aktivovanou proteinkinázu (MAPK) a dráhu p38 (Liu et al., 2015). Aktivuje také Rac1 GTPázu (Suárez et al., 2006), což nakonec vede k uvolnění cytochromu c a apoptóze (Liu et al., 2015 a k zástavě buněčného cyklu (Le Tourneau et al., 2009; Nalda-Molina et al., 2009). V současné době lze dehydrodidemnin B také uměle syntetizovat (Ali Seyed a Ayesha, 2021) a učinit z něj dostupný lék.
Literatura
Ali Seyed M, Ayesha S. Marine-derived pipeline anticancer natural products: A review of their pharmacotherapeutic potential and molecular mechanisms. J Pharm Sci. 2021; 7: 203.
Brönstrup M, Sasse F. Natural products targeting the elongation phase of eukaryotic protein biosynthesis. Nat Prod Rep. 2020; 37: 752–762.
Crampton SL, Adams EG, Kuentzel SL, Li LH, Badiner G, Bhuyan BK. Biochemical and cellular effects of didemnins A and B. Cancer Res. 1984; 44(5): 1796-1801.
Gómez-Fabre PM, De Pedro E, Medina MA, De Castro IN, Márquez J. Polyamine contents of human breast cancer cells treated with the cytotoxic agents chlorpheniramine and dehydrodidemnin B. Cancer Letters, 1997; 113(1-2): 141-144.
Chun HG, Davies B, Hoth D, Suffness M, Plowman J, Flora K, Grieshaber C, Leyland-Jones B. Didemnin B. The first marine compound entering clinical trials as an antineoplastic agent. Invest New Drugs. 1986; 4(3): 279-284.
Jha RK, Zi-rong X. Biomedical Compounds from Marine Organgisms, Marine Drugs,2004; 2: 123-146.
Jiang TL, Liu RH, Salmon SE. Antitumor activity of didemnin B in the human tumor stem cell assay. Cancer Chemother Pharmacol. 1983; 11(1): 1-4.
Le Tourneau C, Faivre S, Ciruelos E, Domínguez MJ, López-Martín JA, Izquierdo MA, Jimeno J, Raymond E. Reports of clinical benefit of plitidepsin (Aplidine), a new marine-derived anticancer agent, in patients with advanced medullary thyroid carcinoma. Am J Clin Oncol Cancer Clin Trials 2010; 33: 132–136.
Li LH, Timmins LG, Wallace TL, Krueger WC, Prairie MD, Im WB. Mechanism of action of didemnin B, a depsipeptide from the sea. Cancer Lett. 1984; 23(3): 279-288.
Liu M, Lin X, Zheng L. Targeting Cellular Proapoptotic Agents from Marine Sources. In Handbook of Anticancer Drugs from Marine Origin; Springer International Publishing: Chem Switzerland, 2015; 529–545.
Lobo C, Garcia-Pozo SG, Nunez de Castro I, Alonso FJ. Effect of dehydrodidemnin B on human colon carcinoma cell lines. Anticancer Res. 1997; 17(1A): 333-336.
Montgomery DW, Zukoski CF. Didemnin B: a new immunosuppressive cyclic peptide with potent activity in vitro and in vivo. Transplantation. 1985; 40(1): 49-56.
Nalda-Molina R, Valenzuela B, Ramon-Lopez A, Miguel-Lillo B, Soto-Matos A, Perez-Ruixo JJ. Population pharmacokinetics meta-analysis of plitidepsin (Aplidin®) in cancer subjects. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 64: 97–108.
Newman DJ, Cragg GM. Marine Natural Products and Related Compounds in Clinical and Advanced Preclinical Trials, J Nat Prod. 2004; 67: 1216- 1238.
Rinehart KL, Kishore V, Bible KC, Sakai R, Sullins DW, Li KM. Didemnins and Tunichlorin: Novel Natural Products from the Marine Tunicate Trididemnum solidum. J Nat Prod. 1988; 51: 1-21.
Shin DM, Holoye PY, Forman A, Winn R, Perez-Soler R, Dakhil S et al. Phase II clinical trial of didemnin B in previously treated small cell lung cancer. Invest New Drugs, 1994; 12: 243-249.
Suárez Y, González-Santiago L, Zarich N, Dávalos A, Aranda JF, Alonso MA, Lasunción MA, Rojas JM, Muñoz A. Plitidepsin cellular binding and Rac1/JNK pathway activation depend on membrane cholesterol content. Mol Pharmacol. 2006; 70: 025569.
Urdiales J, Morata P, De Castro IN, Sánchez-Jiménez F. Antiproliferative effect of dehydrodidemnin B (DDB), a depsipeptide isolated from Mediterranean tunicates. Cancer Letters, 1996; 102(1-2): 31-37.
Zuo W, Kwok HF. Development of marine-derived compounds for cancer therapy. Mar. Drugs 2021; 19: 342.
