Trabectedin a lurbinectedin: cytotoxické tetrahydroisochinolinové alkaloidy
mořských pláštěnců
Jiří Patočka
Trabectedin je přírodní látka, extrahovaná z mořského pláštěnce Ecteinascidia turbinate (Carter a Keam, 200). Molekula této látky se skládá ze tří tetrahydroisochinolinových jader vzájemně propojených v téměř rigidní molekulu (Cuevas a Francesch, 2009). Když bylo zjištěno, že trabectedin je účinným protinádorovým lékem pro léčbu pokročilého sarkomu měkkých tkání a rakoviny vaječníků, byla zavedena jeho syntetická příprava. Jeho izolace z přírodního zdroje by nebyla schopna pokrýt množství látky potřebné pro klinické testování. Výtěžek trabektedinu byl pouze 1 g z 1000 kg pláštěnců (Cuevas a Francesch, 2009).
Celková syntéza trabectedinu v laboratoři byla provedena ve 26 krocích s výtěžkem 1,6 % (He et al., 2019; Li et al., 2022). Lék byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v roce 2007 pro léčbu sarkomu měkkých tkání (Martin-Liberal a Judson, 2013) a v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (PLD) pro léčbu relapsů rakoviny vaječníků senzitivních na platinu (Evangelisti et al., 2020). Trabectedin byl pod názvem Yondelis ® (PharmaMar SA, Madrid, Španělsko) schválen americkou FDA v roce 2015 pro léčbu liposarkomu nebo leiomyosarkomu, který je neresekovatelný nebo má metastázy (Barone, et al., 2017). Během klinických studií s trabectedinem bylo hlášeno několik nežádoucích účinků, které byly klasifikovány jako střední až vysoké, ale všechny byly zvládnutelné. Hlavními komplikacemi byla neutropenická sepse, rhabdomyolýza, kardiomyopatie, syndrom kapilárního úniku, hepatotoxicita a embryofetální toxicita (Grosso et al., 2012; Strippoli et al., 2013). Metabolické studie prokázaly, že lék se metabolizuje na mnoho různých substituovaných sloučenin a většinou se vylučuje stolicí a močí; poločas se uvádí asi 26 h (Beumer et al., 2007).
Mechanismus cytotoxického účinku trabectadinu je poněkud jiný, než u většiny alkylačních činidel (Larsen et al., 2016). Kromě přímé interakce s dvoušroubovicí DNA způsobuje také modulaci produkce cytokinů a chemokinů nádorovými buňkami, což naznačuje, že jeho protinádorovou aktivitu lze také připsat změnám v mikroprostředí nádoru (D'Incalci et al., 2010). Trabectedin blokuje dělení buňky ve fázi G2–M buněčného cyklu (Acikgoz et al., 2015). Kromě obecného mechanismu cytotoxicity projevuje trabectedin atypickou cytotoxicitu specifickou pro buněčný typ. Buňky s deficitem NER (nukleotidová excizní oprava) jsou na trabectedin 2–10krát méně citlivé (Tavecchio et al., 2008), zatímco buňky s deficitem HR (homologní oprava) jsou přibližně 100krát citlivější (Herrero et al., 2006). Trabectedin vykazuje atypický mechanismus inhibice proliferace nádorových buněk zásahem do mechanismu opravy DNA a inhibicí aktivního transkripčního procesu. Tím je jedinečný mezi chemoterapeutickými činidly, protože jeho antineoplastické vlastnosti se uplatňují na několika místech rakovinné buňky.
Lurbinectedin, neboli ZEPZELCA™ (PharmaMar SA, Madrid, Španělsko) je syntetický analog trabectedinu, ve kterém je tetrahydroisochinolinový kruh nahrazen tetrahydro-β-karbolinem (Markham, 2020). Lurbinectedin byl schválen americkou FDA pro léčbu malobuněčného karcinomu plic (SCLC) u dospělých v roce 2020 (Trigo et al., 2020; Patel et al., 2021). I tento vylepšený derivát trabectedinu však má řadu nežádoucích účinků - myelosuprese, hepatotoxicita a embryofetální toxicita (Mann, 2020).
Výsledky klinického zkoušení účinků lurbinectedinu na různé nádory, jako je SCLC, rakovina vaječníků a rakovina prsu, ukázaly lepší farmakokinetické profily než má trabectedin, což umožňuje podávání vyšších terapeutických dávek lurbinectedinu (Metaxas et al., 2020; Baena et al., 2021; Patel et al., 2021). Lurbinectedin působí podobným způsobem jako trabectedin indukcí poškození DNA závislého na alkylaci, inhibici aktivní transkripce, modulaci dráhy opravy DNA a modulaci mikroprostředí nádoru a jeho protinádorová aktivita se dá podstatným způsobem zvýšit podáváním v kombinace s dalšími antineoplastiky (Aix et al., 2021; Awada et al., 2022; Calvo et al., 2022).
Literatura
Acikgoz E, Guven U, Duzagac F, Uslu R, Kara M, Soner BC, Oktem G. Enhanced G2/M arrest, caspase related apoptosis and reduced E-cadherin dependent intercellular adhesion by trabectedin in prostate cancer stem cells. PLoS One, 2015; 10(10): e0141090.
Aix SP, Ciuleanu TE, Navarro A, Cousin S, Bonanno L, Smit EF et al. Combination lurbinectedin and doxorubicin versus physician's choice of chemotherapy in patients with relapsed small-cell lung cancer (ATLANTIS): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2022.
Awada AH, Boni V, Moreno V, Aftimos P, Kahatt C, Luepke-Estefan XE et al. Antitumor activity of lurbinectedin in combination with oral capecitabine in patients with metastatic breast cancer. ESMO Open, 2022; 7(6): 100651.
Baena J, Modrego A, Zeaiter A, Kahatt C, Alfaro V, Jimenez-Aguilar E et al. Lurbinectedin in the treatment of relapsed small cell lung cancer. Future Oncology, 2021; 17(18): 2279-2289.
Barone A, Chi DC, Theoret MR, Chen H, He K, Kufrin D et al. FDA Approval Summary: Trabectedin for Unresectable or Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma Following an Anthracycline-Containing Regimen FDA Approval Summary: Trabectedin. Clinical Cancer Research, 2017; 23(24): 7448-7453.
Beumer JH, Rademaker-Lakhai JM, Rosing H, Hillebrand MJ, Bosch TM, Lopez-Lazaro L et al. Metabolism of trabectedin (ET-743, Yondelis™) in patients with advanced cancer. Cancer Chemotherap Pharmacol, 2007; 59(6): 825-837.
Calvo E, Sessa C, Harada G, de Miguel M, Kahatt C, Luepke-Estefan XE et al., Phase I study of lurbinectedin in combination with weekly paclitaxel with or without bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Investig New Drugs, 2022; 40(6): 1263-1273.
Carter NJ, Keam SJ. Trabectedin. Drugs, 2007; 67(15): 2257-2276.
Cuevas C, Francesch A. Development of Yondelis®(trabectedin, ET-743). A semisynthetic process solves the supply problem. Nat Prod Peports, 2009; 26(3): 322-337.
D'Incalci M, Galmarini CM. A review of trabectedin (ET-743): a unique mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2010; 9(8): 2157-2163.
Evangelisti G, Barra F, D'Alessandro G, Tantari M, Stigliani S, Della Corte L et al. Trabectedin for the therapy of ovarian cancer. Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998), 2020; 56(10): 669-688.
Grosso F, D’Incalci M, Cartoafa M, Nieto A, Fernández-Teruel C, Alfaro V et al. A comprehensive safety analysis confirms rhabdomyolysis as an uncommon adverse reaction in patients treated with trabectedin. Cancer Chemother Phatmacol. 2012; 69(6): 1557-1565.
Herrero AB, Martín-Castellanos C, Marco E, Gago F, Moreno S. Cross-talk between nucleotide excision and homologous recombination DNA repair pathways in the mechanism of action of antitumor trabectedin. Cancer Research, 2006; 66(16): 8155-8162.
He W, Zhang Z, Ma D. A Scalable Total Synthesis of the Antitumor Agents Et‐743 and Lurbinectedin. Angewandte Chemie Int Ed. 2019; 58(12),: 3972-3975.
Larsen AK, Galmarini CM, D’Incalci M. Unique features of trabectedin mechanism of action. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 77(4): 663-671.
Li D, Meng J, Jiang X. Total Synthesis of Trabectedin, Lurbinectedin, and Renieramycin T. CCS Chemistry, 2022; 1-15.
Mann JE. Lurbinectedin (Zepzelca™). Oncology Times, 2020; 42(18): 18.
Markham A. Lurbinectedin: first approval. Drugs, 2020; 80(13): 1345-1353.
Martin-Liberal J, Judson I. Safety evaluation of trabectedin in treatment of soft-tissue sarcomas. Exp Opin Drug Safety, 2013; 12(6): 905-911.
Metaxas Y, Früh M, Eboulet EI, Grosso F, Pless M, Zucali PA et al., Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK. (2020). Lurbinectedin as second-or third-line palliative therapy in malignant pleural mesothelioma: an international, multi-centre, single-arm, phase II trial (SAKK 17/16). Ann Oncol. 2020; 31(4): 495-500.
Patel S, Petty WJ, Sands JM. An overview of lurbinectedin as a new second-line treatment option for small cell lung cancer. Therap Adv Med Oncol. 2021; 13: 17588359211020529.
Strippoli S, Lorusso V, Albano A, Guida M. Herbal-drug interaction induced rhabdomyolysis in a liposarcoma patient receiving trabectedin. BMC Complement Alternat Med. 2913; 13(1): 1-5.
Tavecchio M, Simone M, Erba E, Chiolo I, Liberi G, Foiani M et al. Role of homologous recombination in trabectedin-induced DNA damage. Europ J Caner, 2008; 44(4): 609-618.
Trigo J, Subbiah V, Besse B, Moreno V, López R, Sala MA et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020; 21(5): 645-654.
