Vítejte na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
Přihlásit se nebo Registrovat Domů  ·  Prof. Patočka  ·  Student ART  ·  Student RA  ·  Student KRT  ·  Doktorand  ·  Fórum  

  Moduly
· Domů
· Archív článků
· Doporučit nás
· Články na internetu
· Fotogalerie
· Poslat článek
· Průzkumy
· Připomínky
· Soubory
· Soukromé zprávy
· Statistiky
· Témata
· Top 10
· Váš účet
· Verze pro PDA
· Vyhledávání

  Skupiny uživatelů
· Prof. Patočka
· Student ART
· Student RA
· Student KRT
· Doktorand

  Kdo je online
V tuto chvíli je 774 návštěvník(ů) a 0 uživatel(ů) online.

Jste anonymní uživatel. Můžete se zdarma zaregistrovat zde


  Články vlastní: Lomaiviticiny: cytotoxiny s nezvyklým mechanismem účinku
Publikováno: Neděle, 11.03. 2018 - 07:38:38 Od: Prof. Patocka
prof Patočka

Lomaiviticiny: cytotoxiny s nezvyklým mechanismem účinku

Jiří Patočka

Lomaiviticiny A a B byly izolovány z mořské bakterie Micromonospora lomaivitiensis, žijící na těle mořského pláštěnce (Tunicata) , jehož oblasti rozšíření  jsou ostrovy Fidži (He et al., 2001). Lomaiviticiny jsou polycyklické chinony s dvěma diazoniovými skupinami a dvěma navázanými aminocukry (Laufer et al., 2002). Struktura byla objasněna na základě spektrálních dat a potvrzena stereoselektiví syntézou (Nicolaou et al., 2006, 2009; Krygowski et al., 2008; Zhang et al., 2008; Gholap et al., 2009; Woo et al., 2012b).



Lomaiviticiny a podobně i kinamyciny obsahují funkční skupinu diazotetrahydrobenzo [b] fluorenu (diazofluoren), která je jedinečná mezi známými přírodními produkty. Výzkumy prokázaly, že  lomaiviticiny a kinamyciny  mohou tvořit reaktivní ortho-chinonmethyl nebo volné radikálové meziprodukty, které jsou důležité pro jejich antibakteriální účinky (Herzon a Woo, 2012). O tom, že deriváty diazotetrahydrobenzo [b] fluorenu jsou v přírodě více rozšířeny než jsme si mysleli, svědčí nedávný objev dalších lomaiviticinů C-E (Woo et al., 2012a).
V poslední době je věnována velká pozornost biosyntéze lomaiviticinů  (Kersten et al., 2013; Woo et al., 2013; Waldman a Balskus, 2014; Wang et al., 2015) a syntéze látek odvozených od struktury lomaiviticinů (Feldman a Selfridge, 2012a,b; Lee a Shair, 2013).
Pokud jde o mechanismus antibakteriálního účinku lomaiviticinů, začíná se pomalu objasňovat. Lomaiviticin A odštěpuje a štěpí plazmidovou DNA cestou, která je nezávislá na reaktivním druhu kyslíku a železe, takže silná cytotoxicita lomaiviticinu A vzniká indukcí dvouřetězcových zlomů DNA (Woo et al., 2016). Strukturně příbuzné izoláty, lomaiviticin C a kinamycin C, které obsahují pouze jeden diazofluoren, jsou prokazatelně mnohem méně účinnými činidly štěpícími DNA. Lomaiviticin A, který obsahuje dvě funkční skupiny diazotetrahydrobenzo [b] fluorenu, inhibuje růst kultivovaných lidských rakovinných buněk v nanomolárních až pikomolárních koncentracích (Colis et al., 2014, 2015). Způsob, jakým lomaiviticiny narušují strukturu DNA je poněkud jiný, než u většiny známých cytostatik (Xue Herzon, 2016). Pozoruhodné cytotoxické účinky (-) - lomaiviticinu A  vycházejí z indukce vysoce toxických dvouřetězcových zlomů  v DNA. Na uhlíkových atomech každé diazo skupiny vznikají sp2 radikály, které oddělují atomy vodíku od deoxyribózy DNA, což je proces, o němž je známo, že iniciuje štěpení řetězce (Herzon, 2012). 
Literatura
Colis LC, Hegan DC, Kaneko M, Glazer PM, Herzon SB. Mechanism of action studies of lomaiviticin A and the monomeric lomaiviticin aglycon. Selective and potent activity toward DNA double-strand break repair-deficient cell lines. J Am  Chem Soc. 2015; 137(17): 5741-5747.
Colis LC, Woo CM, Hegan DC, Li Z, Glazer PM, Herzon SB. The cytotoxicity of (-)-lomaiviticin A arises from induction of double-strand breaks in DNA. Nat Chem. 2014; 6(6): 504-510.
Feldman KS, Selfridge BR. Enantioselective synthesis of the ent-lomaiviticin A bicyclic core. Org Lett. 2012a; 14(21): 5484-5487.
Feldman KS, Selfridge BR. Synthesis studies on the lomaiviticin A aglycone core: development of a divergent, two-directional strategy. J Org Chem. 2013b;78(9): 4499-4511.
Gholap SL, Woo CM, Ravikumar PC, Herzon SB. Synthesis of the fully glycosylated cyclohexenone core of lomaiviticin A. Org Lett. 2009; 11(19): 4322-4325.
He H, Ding WD, Bernan VS, Richardson AD, Ireland CM, Greenstein M, Ellestad GA, Carter GT. Lomaiviticins A and B, potent antitumor antibiotics from Micromonospora lomaivitiensis. J Am Chem Soc. 2001; 123(22): 5362-5363.
Herzon SB. The Mechanism of Action of (-)-Lomaiviticin A. Acc Chem Res. 2017; 50(10): 2577-2588.
Herzon SB, Woo CM. The diazofluorene antitumor antibiotics: structural elucidation, biosynthetic, synthetic, and chemical biological studies. Nat Prod Rep. 2012; 29(1): 87-118.
Kersten RD, Lane AL, Nett M, Richter TK, Duggan BM, Dorrestein PC, Moore BS. Bioactivity-guided genome mining reveals the lomaiviticin biosynthetic gene cluster in Salinispora tropica. Chembiochem. 2013; 14(8): 955-962.
Krygowski ES, Murphy-Benenato K, Shair MD. Enantioselective synthesis of the central ring system of lomaiviticin A in the form of an unusually stable cyclic hydrate. Angew Chem Int Ed Engl. 2008; 47(9): 1680-1684.
Laufer RS, Dmitrienko GI. Diazo group electrophilicity in kinamycins and lomaiviticin A: potential insights into the molecular mechanism of antibacterial  and antitumor activity. J Am Chem Soc. 2002; 124(9): 1854-1855.
Lee AS, Shair MD. Synthesis of the C4-epi-lomaiviticin B core reveals subtle stereoelectronic effects. Org Lett. 2013; 15(10): 2390-2393.
Nicolaou KC, Denton RM, Lenzen A, Edmonds DJ, Li A, Milburn RR, Harrison ST. Stereocontrolled synthesis of model core systems of lomaiviticins A and B. Angew  Chem Int Ed Engl. 2006; 45(13): 2076-2081.
Nicolaou KC, Nold AL, Li H. Synthesis of the monomeric unit of the lomaiviticin aglycon. Angew Chem Int Ed Engl. 2009; 48(32): 5860-5863.
Waldman AJ, Balskus EP. Lomaiviticin biosynthesis employs a new strategy for starter unit generation. Org Lett. 2014; 16(2): 640-643.
Wang B, Guo F, Ren J, Ai G, Aigle B, Fan K, Yang K. Identification of Alp1U and Lom6 as epoxy hydrolases and implications for kinamycin and lomaiviticin biosynthesis. Nat Commun. 2015; 6: 7674.
Woo CM, Beizer NE, Janso JE, Herzon SB. Isolation of lomaiviticins C-E, transformation of lomaiviticin C to lomaiviticin A, complete structure elucidation of lomaiviticin A, and structure-activity analyses. J Am Chem Soc. 2012a; 134(37): 15285-15288.
Woo CM, Gholap SL, Herzon SB. Insights into lomaiviticin biosynthesis. Isolation and structure elucidation of (-)-homoseongomycin. J Nat Prod. 2013; 76(7): 1238-1241.
Woo CM, Gholap SL, Lu L, Kaneko M, Li Z, Ravikumar PC, Herzon SB. Development  of enantioselective synthetic routes to (-)-kinamycin F and (-)-lomaiviticin aglycon. J Am Chem Soc. 2012b; 134(41): 17262-17273.
Xue M, Herzon SB. Mechanism of Nucleophilic Activation of (-)-Lomaiviticin A. J Am Chem Soc. 2016; 138(48): 15559-15562.
Zhang W, Baranczak A, Sulikowski GA. Stereocontrolled assembly of the C3/C3' dideoxy core of lomaiviticin A/B and congeners. Org Lett. 2008; 10(10): 1939-1941.
 
 
  Přihlásit se
Přezdívka

Heslo

Ještě nemáte svůj účet? Můžete si jej vytvořit zde. Jako registrovaný uživatel získáte řadu výhod. Budete moct upravit vzhled tohoto webu, nastavit zobrazení komentářů, posílat komentáře, posílat zprávy ostatním uživatelům a řadu dalších.

  Související odkazy
· Více o tématu prof Patočka
· Další články od autora Prof. Patocka


Nejčtenější článek na téma prof Patočka:
Kyselina fytová a naše zdraví


  Hodnocení článku
Průměrné hodnocení: 5
Účastníků: 5

Výborný

Zvolte počet hvězdiček:

Výborný
Velmi dobré
Dobré
Povedený
Špatné


  Možnosti

 Vytisknout článek Vytisknout článek

 Poslat článek Poslat článek

Související témata

prof Patočka





Odebírat naše zprávy můžete pomocí souboru backend.php nebo ultramode.txt.
Powered by Copyright © UNITED-NUKE, modified by Prof. Patočka. Všechna práva vyhrazena.
Čas potřebný ke zpracování stránky: 0.03 sekund

Hosting: SpeedWeb.cz

Administrace