Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Cruentaren A, toxin myxobakterie Byssovorax cruenta

Cruentaren A, toxin myxobakterie Byssovorax cruenta

Jiří Patočka

Cruentaren je makrolid salicylátového typu, produkovaný myxobakterií Byssovorax cruenta (Kunze et al., 2006), která degraduje celulosu (Reichenbach et al., 2006). Tato sloučenina silně inhibuje růst kvasinek a vláknitých hub a vykazuje vysokou cytotoxicitu u buněčné linie L929 myších fibroblastů. Kromě cruentarenu A, produkuje myxomyceta v malém množství isomerní látku nazvanou cruentaren B, která však není cytotoxická a nemá ani žádnou antifungální aktivitu. Obě látky již byly připraveny také synteticky (Vintonyak a Maier, 2007a,b; Fürstner et al., 2007; Chakraborty a Chattopadhyay, 2008; Kusuma et al., 2012), včetně jejich analogů (Vintonyak et al., 2008; Bindl et al., 2009).

Cruentaren inhibuje v-ATPázy (Huss a Wieczorek, 2009; Pérez-Sayáns et al., 2009). Je známo, že v-ATPázy jsou zodpovědné za kontrolu mikroprostředí v nádoru tím, že vytlačují protony do extracelulárního prostoru. Kyselé prostředí podporuje poškození tkáně, aktivuje destruktivní enzymy v extracelulární matrix, zvyšuje aktivitu metastatických buněk a jejich ničivé schopnosti. Použití specifických inhibitorů V-ATPasy může snížit kyselost nádoru a snížit množství nádorových metastáz, jakož i zabránit chemorezistenci. Cruentaren A, podobně jako některé další inhibitory v-ATPáz, představují proto nové potenciální léky v léčbě rakoviny (Pérez-Sayáns et al., 2009). Cruentaren A narušuje selektivně interakci chaperonu Hsp90 s F1F0 ATP syntázou, což vede k narušení mnoha onkogenních signálních drah (Hall et al., 2014).
Myxobakterie se v poslední době stávají bohatým zdrojem řady biologicky aktivních látek (Reichenbach, 2001), z nichž mnohé mohou najít uplatnění v medicíně. Cruentaren A je jednou z nich.

Literatura
Bindl M, Jean L, Herrmann J, Müller R, Fürstner A. Preparation, modification, and evaluation of cruentaren A and analogues. Chemistry. 2009 Nov; 15(45): 12310-12319.
Fürstner A, Bindl M, Jean L. Concise total synthesis of cruentaren A. Angew Chem Int Ed Engl. 2007; 46(48): 9275-9278.
Hall JA, Kusuma BR, Brandt GE, Blagg BS. Cruentaren A binds F1F0 ATP synthase to modulate the Hsp90 protein folding machinery. ACS Chem Biol. 2014; 9(4): 976-985.
Huss M, Wieczorek H. Inhibitors of V-ATPases: old and new players. J Exp Biol. 2009; 212(Pt 3): 341-346.
Chakraborty TK, Chattopadhyay AK. Total synthesis of cruentaren B. J Org Chem. 2008; 73(9): 3578-3581.
Kunze B, Steinmetz H, Höfle G, Huss M, Wieczorek H, Reichenbach H. Cruentaren, a new antifungal salicylate-type macrolide from Byssovorax cruenta (Myxobacteria) with inhibitory effect on mitochondrial ATPase activity: Fermentation and biological properties. J Antibiotics 2006; 59(10): 664–668.
Kusuma BR, Brandt GE, Blagg BS. Synthesis of cruentaren A. Org Lett. 2012; 14(24): 6242-6245.
Pérez-Sayáns M, Somoza-Martín JM, Barros-Angueira F, Rey JM, García-García A.
V-ATPase inhibitors and implication in cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2009; 35(8): 707-713.
Reichenbach H, Lang E, Schumann P, Spröer C. Byssovorax cruenta gen. nov., sp. nov., nom. rev., a cellulose-degrading myxobacterium: rediscovery of 'Myxococcus cruentus' Thaxter 1897. Int J Syst Evol Microb. 2006; 56: 2357–2363.
Reichenbach H. Myxobacteria, producers of novel bioactive substances. J Ind Microb Biotechnol. 2001; 27:149–156.
Vintonyak VV, Calà M, Lay F, Kunze B, Sasse F, Maier ME. Synthesis and biological evaluation of cruentaren A analogues. Chemistry. 2008; 14(12): 3709-3720.
Vintonyak VV, Maier ME. Synthesis of the core structure of cruentaren A. Org Lett. 2007a; 9(4): 655-658.
Vintonyak VV, Maier ME. Total synthesis of cruentaren A. Angew Chem Int Ed Engl. 2007b; 46(27): 5209-5211.