Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Antazirin a dysidazirin, cytotoxické deriváty azacyklopropenu

Antazirin a dysidazirin, cytotoxické deriváty azacyklopropenu

Jiří Patočka

Aziridiny (azacyklopropany) jako přírodní látky nejsou příliš hojné a pokud jde o azacyklopropeny, je situace ještě horší. Byly však např. nalezeny jako sekundární metabolity mořské houby Dysidea fragilis z oblasti atolu Pohnpei v Mikronézii. Jedná se o deriváty kyseliny 1-azacyklopropen-2-karboxylové, resp. azirinomycinu – antazirin a dysidazirin (Salomon et al., 1995; Skepper et al., 2010). Celkem bylo v přírodě nalezeno kolem 130 přírodních aziridinů se zajímavými biologickými vlastnostmi (Ismail et al., 2009). Mají např. významnou cytotoxicitu (Molinski a Ireland, 1988).

     Antazirin i dysidazirin mají ve své molekule dvojnou vazbu a mohou proto existovat ve dvou geometrických isomerních formách – cis a trans – ale navíc to jsou chirální molekuly, takže mohou ještě existovat ve dvou stereoisomerních formách – (R) a (S). Z houby Dysidea fragilis byl izolován R-dysidazirin (1) a oba geometrické izomery (Z a E) S-dysidazirinu (2 a 3) a také (Z) a (E) izomery bromovaných analogů, S-antazirinu (4 a 5) (Skepper a Molinski, 2008).
     Azacyklopropeny jsou zřejmě běžnými sekundárními metabolity mořských hub rodu Siliquariaspongia, v nichž byly nedávno kromě antazirinů nalezeny také další podobné látky s antimikrobiálním účinkem (Keffer et al., 2009). Antimikrobilální a antifungální účinky vykazují rovněž dysidaziriny a některé jejich syntetické analogy (Skepper et al., 2008, 2010).

Literatura
Imail FM, Levitsky DO, Dembitsky VM. Aziridine alkaloids as potential therapeutic agents. Eur J Med Chem 2009; 44(9): 3373-3387.
Keffer JL, Plaza A, Bewley CA. Motualevic acids A-F, antimicrobial acids from the sponge Siliquariaspongia sp. Org Lett. 2009; 11(5): 1087-1090.
Molinski TF, Ireland CM. Dysidazirine, a cytotoxic azacyclopeopane from the marine sponge Dysidea fragilis. J Org Chem 1988; 53: 2103-2105.
Salomon CE, Williams DH, Faulkner DJ. New azacyclopropene derivatives from Dysidea fragilis collected in Pohnpei. J Nat Prod. 1995; 58(9): 1463-1466.
Skepper CK, Dalisay DS, Molinski TF. Synthesis and antifungal activity of (-)-(Z)-dysidazirine. Org Lett. 2008; 10(22): 5269-5271.
Skepper CK, Dalisay DS, Molinski TF. Synthesis and chain-dependent antifungal activity of long-chain 2H-azirine-carboxylate esters related to dysidazirine. Bioorg Med Chem Lett 2010; 20(6): 2029-2032.
Skepper CK, Molinski TF. Long-chain 2H-azirines with heterogeneous terminal halogenation from the marine sponge Dysidea fragilis. J Org Chem. 2008; 73(7): 2592-7.