Madindolin je indolový alkaloid izolovaný z fermentační půdy streptomycety Streptomyces nitrosporeus K93-071 (Hayasahi et al., 1996). Látka existuje ve dvou diastereomerních formách, označovaných jako madindolin A a madindolin B. Madindolin A, [(2R), 3aR, 8aS]-8-[4-(n-butyl)-2,5-dimethyl-1, 3-dioxo-2-(4-cyklopentyl)methyl]-3, 3a, 8,8a-tetrahydro-3a-hydroxy-2H-furo[2,3-b] indol, je biologicky aktivnější než madindolin B, stereoisomer (2S) (Takamatsu et al., 1997). Struktura obou stereoisomerů byla potvrzena totální syntézou (Yamamoto et al., 2006; Wan a Tius, 2007).
Madindoliny nemají antimikrobiální aktivitu (až do koncentrace 1000 μg/ml) a jsou jen slabě cytotoxické. Jsou však mohutnými inhibitory růstu buněk MH60 dependentních na interleukinu-6 (IL-6) s IC50 od 8 do 30 µM. Madindolin A se váže nekovalentní vazbou na extracelulární doménu membránového glykoproteidu gp 130 a inhibuje homodimerizaci trimetru IL-6/IL-6R/gp130 nebo komplexu IL-11/gp130 (Saleh et al., 2005), čímž blokuje aktivaci signální dráhy JAK/STAT (Lutticken et al., 1994). Madindolin A inhibuje in vitro osteoklasogenézu indukovanou IL-6 a IL-11 a postmenopazální osteoporózu mechanismem odlišným od účinku 17β-estradiolu (Hayashi et al, 2002). Je známo, že IL-6 se podílí na řadě nemocí jako je Castlemanova choroba, Crohnova choroba, revmatoidní arthritida, rakovinná kachexie, hyperkalcémie nebo mnohočetný myelom (Yoshizaki K et al. 1989; Strassmann et al. 1993; de la Mata et al., 1995; Takali et al., 1998). Madindoliny by v tomto případě mohly nalézt uplatnění jako léčiva (Nishimoto a Kishimoto, 2004), ale protože původní bakteriální kmen snadno mutuje, není vhodný pro jejich přípravu. Hledají se proto syntetické cesty , jak látky připravit (Yamamoto et al., 2006; Itoh et al., 2009; Michelangelo a Giacalone, 2011). Nedávno byly syntetizovány analogy madindolinů, které jsou také silnými inhibitory IL-6 (Sunazuka et al., 2008). Literatura de la Mata J, et al. Interleukin-6 enhances hypercalcemia and bone resorption mediated by parathyroid hormone-related protein in vivo: J Clin Invest. 1995; 95: 2846. Hayashi M et al. Madindoline, a novel inhibitor of IL-6 activity from Streptomyces sp. K93-0711. I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activities. J Antibiot. 1996; 49: 1091. Hayashi M et al. Suppression of bone resorption by madindoline A, a novel nonpeptide antagonist to gp130. PNAS 2002; 99: 14728. Itoh T, Ishikawa H, Hayashi Y. Asymmetric aldol reaction of acetaldehyde and isatin derivatives for the total syntheses of ent-convolutamydine E and CPC-1 and a half fragment of madindoline A and B. Org Lett. 2009; 11(17): 3854-3857. Lutticken C et al. Association of transcription factor APRF and protein kinase Jak1 with the interleukin-6 signal transducer gp130: Science 1994; 263: 89.Michelangelo M Giacalone F. 11. Recent Advances on Stereoselective Organocatalytic Reactions. Organocatalytic Synthesis of Natural Products and Drugs. In: Raj M, Singh VK (Ed). Catalytic Methods in Asymmetric Synthesis: Advanced Materials, Techniques, and Applications. Wiley 2011, DOI: 10.1002/9781118087992.ch11 Nishimoto N, Kishimoto T. Inhibition of IL-6 for the treatment of inflammatory diseases: Curr Opin Pharmacol. 2004, 4: 386. Saleh AZ et al. Binding of madindoline A to the extracellular domain of gp130. Biochemistry 2005; 44: 10822. Strassmann G et al. Mechanisms of experimental cancer cachexia. Local involvement of IL-1 in colon-26 tumor. J Immunol. 1993; 150: 2341. Sunazuka T, Hirose T, Omura S. Efficient total synthesis of novel bioactive microbial metabolites. Acc Chem Res. 2008; 41(2): 302-314. Takagi N et al. Blockage of interleukin-6 receptor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis: Arthritis Rheum. 1998; 41: 2117. Takamatsu S et. al. Madindolines, novel inhibitors of IL-6 activity from streptomyces sp. K93-0711. II. Physico-chemical properties and structural elucidation: J Antibiot. 1997; 50: 1069. Wan L, Tius MA. Synthesis of (+)-madindoline A and (+)-madindoline B. Org Lett. 2007; 9: 647. Yamamoto D et al. Design, synthesis, and biological activities of madindoline analogues. Bioorg. Med Chem Lett. 2006; 16: 2807. Yoshizaki K et al. Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman’s disease. Blood 1989; 74: 1360.
Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc http://toxicology.cz
