Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Pinnamin, anatoxin-(a) a homoanatoxin-(a): přírodní cholinotoxiny

Pinnamin, anatoxin-(a) a homoanatoxin-(a): přírodní cholinotoxiny

Jiří Patočka

Jako cholinotoxiny jsou označovány chemické substance, jejichž mechanismus toxického účinku spočívá v zásahu do cholinergního nervového systému (Patočka a Benešová 2005). Mezi přírodními jedy lze najít řadu látek, které jsou řazeny mezi cholinotoxiny. Patří sem i pinnatoxin a anatoxin-a spolu s homoanatoxinem-(a). Všechno jsou to látky, jejichž místem účinku jsou cholinergní receptory. Jak je zřejmé z chemických struktur těchto jedů, jsou to látky velmi podobné. Jejich společným znakem je přítomnost 9-azabicyclo[4.2.1]nonanu v molekule. Tato část molekuly funguje jako farmakofor (Schwarz et al. 2003). Všechny již byly připraveny totální syntézou (Hjelmgaard et al. 2005).

     Pinnamin je toxický alkaloid nalezený v ústřici Pinna muricata (Takeda et al. 2000), která je v Japonsku častou příčinou alimentárních otrav (Kita a Uemura 2006). Akutní toxicita pinnaminu je vysoká, je udávána hodnota LD₉₉ pro myš 0,5 mg/kg (Wonnacott a Gallagher 2006). Pinnamin je antagonistou nikotinových acetylcholinových receptorů se selektivním účinkem na receptory alfa4beta2 a alfa7 (Schwarz et al. 2003).
     Anatoxin-a, spolu s homoanatoxinem-a, jsou toxické alkaloidy nalezené v sinicích (cyanobakteriích) rodů Anabaena, Aphanizomenon, Cylindrospermopsis, Lyngbya, Nostoc, Oscillatoria, Planktothrix a Trichodesmidium (Patočka 2001). Je to jeden z neurotoxinů cyanobakterií, zodpovědných za zdravotní rizika tzv. "vodního květu", objevujícího se ve sladkovodních nádržích (Mátlová et al. 2004; van Apeldoorn et al. 2007). Oba anatoxiny jsou stabilní, ve vodě dobře rozpustné látky. Do organismu mohou vstupovat zejména přes GIT, ale také plícemi při vdechování aerosolu (Patočka 1998). Místem jejich biologického účinku jsou nervové synapse a nervosvalová zakončení. Mechanismus toxického účinku spočívá podobně jako u řady živočišných toxinů v jejich vazbě na některé iontové kanály, což vede k narušení nervového přenosu v centru i na periferii (Patočka, Strunecká 1999). LD50 anatoxinu-a pro myš (i.p.) je 0,2 – 0,25 mg/kg (Stevens a Krieger 1991; Pita et al. 2003). Vysoká toxicita anatoxinu a homoanatoxinu z nich činí vojensky zajímavé substance, jsou proto na seznamu nebezpečných látek, které podléhají přísným kontrolním mechanismům v rámci mezinárodních kontrolních režimů a vztahuje se na ně Úmluva o zákazu biologických a toxinových zbraní (Patočka, Středa 2002).
     Pinnamin i oba anatoxiny jsou silnými agonisty nikotinových acetylcholinových receptorů, což z nich činí látky použitelné jako nástroje při studiu cholinergní transmise, ale také látky s možným terapeutickým využitím v humánní medicíně. Perspektivní jsou zejména syntetické deriváty a homology těchto přírodních alkaloidů se zachovanou farmakologickou aktivitou, ale nižší toxicitou (Breining 2004).
     Jedy, které jsou produktem živých organismů, představují vždy pestrou směsici látek s rozdílnou toxicitou a často i rozdílným mechanismem toxického účinku, což velmi zvyšuje jejich účinek. Nejinak je tomu i u diskutovaných sloučenin. Pinnamin je v ústřicích Pinna muricata (v ústřicích se pouze akumuluje, pochází z jedovatého planktonu, kterými se ústřice živí) doprovázen velkou skupinou dalších jedovatých látek, známých jako pinnatoxiny (Hrdina et al. 2008), anatoxin-a a homoanatoxin-a jsou v sinicích doprovázeny ještě anatoxinem-a(s), což je také jedovatá látka ze skupiny inhibitorů cholinesteráz (Hyde a Carmichael 1991).
Literatura
Breining SR. Recent developments in the synthesis of nicotinic acetylcholine receptor ligands. Curr Top Med Chem. 2004; 4: 609-629.
Hjelmgaard T, Søtofte I, Tanner D. Total synthesis of pinnamine and anatoxin-a via a common intermediate. A caveat on the anatoxin-a endgame. J Org Chem. 2005; 70: 5688-5697.
Hrdina V, Měrka V, Patočka J, Hrdina R. Fykotoxiny a některé méně známé toxiny mořského původu. Voj Zdrav listy 2008; 77: 110-122. http://www.pmfhk.cz/VZL/VZL3_2008/07-Hrdina.pdf
Hyde EG, Carmichael WW. Anatoxin-a(s), a naturally occurring organophosphate, is an irreversible active site-directed inhibitor of acetylcholinesterase (EC 3.1.1.7). J Biochem Toxicol. 1991; 6: 195-201.
Kita M, Uemura D. Shellfish poisons. Prog Mol Subcell Biol. 2006; 43: 25-51.
Mátlová J, Krejčí V, Patočka J. Toxiny sinic (cyanotoxiny) a jejich účinky na zdraví. Kontakt 2004; 6: 43-51.
Patočka J, Benešová O.: Přírodní cholinotoxiny, Voj Zdrav Listy – Suplementum. 2005; 70: 47-49.
Patočka J. Natural neurotoxins with targeting to cholinergic nervous system (Cholinotoxins). Voj Zdrav Listy 1998; 67, Suppl. 2: 22-31.
Patočka J., Strunecká A. Iontové kanály – cílové proteiny pro některé živočišné toxiny. Čs. Fyziol. 1999; 48: 122-130.
Patočka J. The toxins of Cyanobacteria. Acta Medica (Hradec Kralove 2001; 44: 69-75.
Pita R, Anadón A, Martínez-Larrañaga MR. Neurotoxins with anticholinesterase activity and their possible use as warfare agents [Article in Spanish]. Med Clin (Barc). 2003; 121: 511-517.