Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Laktacystin

Jiří Patočka

Laktacystin je metabolit Streptomycet, objevený japonskými výzkumníky v roce 1990 (Omura et al. 1990). Jedná se o inhibitor proteazomu (Tomoda, Omura 1991), který brzdí buněčnou proliferaci (Fenteany et al. 1994).

Proteazom je bílkovinný komplex v cytosolu eukaryotních buněk, který selektivně degraduje bílkovinné molekuly, které jsou již v buňce nepotřebné. K nechtěnému proteinu se v buňce naváže molekula zvaná ubikvitin, který slouží k jejímu označení. Proteazom pohltí označenou bílkovinu, kterou pak chemicky rozkouskuje na malé, nefunkční části. Ubikvitinové molekuly se odpojují a ukládají do zásoby pro označování dalších nežádoucích proteinů. Proteazom tedy funguje v buňce jako jakýsi "drtič odpadků". Odstraňování nežádoucích bílkovin je velmi dokonalý, přesně řízený proces, kde není nic ponecháno náhodě (Herrmann et al. 2007). Proces likvidace nepotřebných a pro buňku nežádoucích bílkovin je nezbytný při dělení buňky, opravě DNA, imunitní reakci, při chorobách a mnoha dalších biologických činnostech ovlivňovaných bílkovinami. Když tento proces selže a proteiny se neodbourávají správně, může to způsobit řadu problémů, včetně nádorového bujení. Vědecký svět byl k těmto objevům dlouho skeptický, ale postupně byly objevovány další a další substance fungující jako proteazomové inhibitory a celý proces by důkladně studován. Dnes už jsou ve vývoji léky, které fungují na tomto donedávna zcela neznámém principu. Měly by pomoci nemocné buňce zničit nebezpečné bílkoviny nebo naopak zbrzdit odstraňování žádoucích proteinů a buňku vyléčit (Ishii et al. 2007).

Literatura:
Fenteany G. et al. A β-lactone related to lactacystin induces neurite outgrowth in a neuroblastoma cell line and inhibits cell cycle progression in an osteosarcoma cell line. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91, 3358-3362, 1994.
Herrmann J, Lerman LO, Lerman A. Ubiquitin and ubiquitin-like proteins in protein regulation. Circ. Res. 100, 1276-1291, 2007.
Ishii Y, Waxman S, Germain D. Targeting the ubiquitin-proteasome pathway in cancer therapy. Anticancer Agents Med Chem. 7, 359-365, 2007.
Omura S, et al. Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastoma cells. J. Antibiot. (Tokyo), 44, 113-116, 1991.
Tomoda H, Omura S. Lactacystin, a proteasome inhibitor: discovery and its application in cell biology. Yakugaku Zasshi, 120, 935-949, 2000.