Nitazeny – zapomenuté opioidy, které se vracejí jako nová toxikologická hrozba

Kamil Kuca

     Ještě před několika lety byl fentanyl považován za největší hrozbu mezi syntetickými opioidy. Dnes se však stále častěji objevuje skupina látek, o které donedávna věděli především farmakologové a toxikologové. Řeč je o nitazenech-opioidech vyvinutých již před více než půl stoletím, které se nikdy nestaly léčivy. Přesto dnes představují jednu z největších výzev pro zdravotnictví, forenzní toxikologii i bezpečnostní složky. Nitazeny nejsou žádnou novinkou. První zástupci této skupiny byli syntetizováni již v 50. a 60. letech minulého století během výzkumu nových analgetik. Vědci tehdy hledali látky s vyšší účinností než morfin.

     Ukázalo se však, že některé nitazeny jsou natolik silné, že jejich terapeutické využití by bylo spojeno s extrémně vysokým rizikem útlumu dýchání a smrtelného předávkování. Vývoj proto nikdy nepokračoval do klinické praxe a látky zůstaly pouze ve vědecké literatuře. Poslední roky však ukazují, že organizovaný zločin dokáže velmi rychle reagovat na policejní zásahy i legislativní omezení. Na trhu se postupně začaly objevovat jako „náhradníci“ fentanylu právě nitazeny. Jejich výhodou z pohledu nelegálních výrobců je mimořádná účinnost. K dosažení stejného efektu stačí výrazně menší množství látky, což usnadňuje přepravu, ukrytí i distribuci.Pro uživatele však tato vlastnost představuje obrovské riziko.

Chemická struktura jednoho z četných nitazenů

Wollemie vznešená (Wollemia nobilis) a její bioaktivní látky

Jiří Patočka, Radoslav Patočka

Wollemia nobilis, známá jako wollemie vznešená nebo „dinosauří strom“, patří mezi nejvýznamnější botanické objevy 20. století. Tento reliktní jehličnan byl objeven teprve roku 1994 v hlubokých kaňonech Wollemi National Park australským lesníkem Davidem Noblem (Jones et sl., 1995). Druh představuje jediného žijícího zástupce rodu Wollemia, jehož předkové byli rozšířeni již v období jury před více než 150 miliony let. Vedle mimořádného evolučního významu se v posledních dvou desetiletích dostává do popředí zájmu také chemické složení tohoto druhu. Přestože je výzkum stále omezený vzhledem k extrémně malému počtu původních jedinců, byly již identifikovány desítky sekundárních metabolitů s významnou biologickou aktivitou.

Wollemie vznešená v Botanické zahradě PřF UK Brno. Foto: Radoslav Patočka.

3-Epiwilsonin – dosud málo známý alkaloid

Jiří Patočka

     3-Epiwilsonin představuje vzácný přírodní alkaloid, který byl izolován z několika druhů vyšších rostlin, především z čeledi amarylkovitých (Amaryllidaceae). Patří mezi strukturně zajímavé izochinolinové alkaloidy, jejichž biologická aktivita v posledních desetiletích přitahuje značnou pozornost farmakologů. Přestože je 3-epiwilsonin ve srovnání s mnohem známějšími alkaloidy této skupiny, jako jsou galantamin, lykorin, haemanthamin nebo narciklasin, dosud studován jen omezeně, dostupné experimentální práce naznačují, že jde o látku s významným biologickým potenciálem. Současný výzkum je zaměřen především na jeho cytotoxické, antimikrobiální, antioxidační a případně neuroaktivní účinky, přičemž značná část poznatků vychází ze srovnání s blízce příbuznými alkaloidy. Nejvyšší koncentrace 3-epiwilsoninu byly nalezeny zejména u druhů rodů  Narcissus, Crinum, Haemanthus, Hippeastrum a Brunsvigia (Jin, 2016; Njeri et al., 20120; Nair & van Staden, 2021). Obsah alkaloidu se výrazně mění v závislosti na druhu, geografickém původu rostlin, vegetační fázi i použité extrakční metodě.

     Rodina Amaryllidaceae je jedním z nejvýznamnějších rostlinných zdrojů biologicky aktivních alkaloidů. Dosud bylo identifikováno více než 700 různých alkaloidních struktur, které vznikají biosyntetickou přeměnou aromatických aminokyselin L-fenylalaninu a L-tyrosinu (Ding et al., 2017). Mezi nimi zaujímá 3-epiwilsonin zvláštní postavení jako stereochemický izomer alkaloidu wilsoninu (Dyke & Quessy, 1981). Wilsonin byl poprvé popsán při studiu alkaloidního složení několika jihoafrických a jihoamerických druhů amarylkovitých rostlin. Následně byl identifikován také jeho epimer v poloze C-3, označovaný jako 3-epiwilsonin. Tento rozdíl ve stereochemii může významně ovlivňovat biologickou aktivitu, afinitu k receptorům i metabolickou stabilitu molekuly. 3-Epiwilsonin patří mezi amaryllidové alkaloidy, jejichž základ tvoří polycyklický benzylisochinolinový skelet vznikající oxidativní fenolovou cyklizací prekurzoru norbelladinu. Právě konfigurace uhlíku C-3 odlišuje 3-epiwilsonin od původního wilsoninu.

3-Epiwilsonin

Nystatin – nové poznatky o klasickém polyenovém antimykotiku a jeho budoucím využití

Jiří Patočka, Radoslav Patočka, Jeroným Krištof

     Nystatin patří mezi nejstarší klinicky používaná antimykotika. Byl objeven v roce 1950 v kultuře půdní bakterie Streptomyces noursei a dodnes zůstává významným léčivem zejména při léčbě povrchových mykotických infekcí (Jonsbu  et al., 2002). Přestože je více než sedmdesát let starý, současný výzkum ukazuje, že nystatin není pouze „historické“ antimykotikum, ale molekula s novým potenciálem v éře rostoucí rezistence mikroskopických patogenních hub. 

Nystatin je makrolidový polyenový antibiotický metabolit obsahující rozsáhlý konjugovaný systém dvojných vazeb, makrocyklický laktonový kruh a aminosacharidovou část. Je strukturálně příbuzný s Amphotericinem B, ale vykazuje odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti a především omezenější klinické použití kvůli nízké systémové toleranci. 

Nystatin

Významné přírodní lineární peptidy

Jiří Patočka, Kamil Kuča, Patrik Olekšák

     Lineární peptidy představují rozsáhlou skupinu biologicky aktivních látek tvořených aminokyselinami spojenými peptidovými vazbami bez uzavření molekuly do cyklu. Vyskytují se prakticky ve všech organismech – od bakterií přes houby, rostliny a bezobratlé až po obratlovce – kde plní regulační, obranné, hormonální nebo antimikrobiální funkce. Mnohé z nich vykazují mimořádně vysokou biologickou aktivitu již při nanomolárních koncentracích a staly se inspirací pro vývoj moderních léčiv. Tento přehled shrnuje nejvýznamnější skupiny přírodních lineárních peptidů, jejich biologické účinky a současný význam v biomedicínském výzkumu.

     Peptidy představují evolučně velmi starou skupinu biomolekul, které se podílejí na regulaci prakticky všech fyziologických procesů. Na rozdíl od cyklických peptidů postrádají lineární peptidy kruhovou strukturu, což jim zpravidla propůjčuje větší konformační flexibilitu. Tato vlastnost umožňuje specifické interakce s receptory, iontovými kanály, enzymy nebo buněčnými membránami. Díky vysoké selektivitě, nízké toxicitě a dobré biologické snášenlivosti, představují lineární peptidy významnou skupinu molekul využitelných v medicíně (Zuconelli et al., 2017).

Alkaloid senkirkin a jeho zdravotní rizika

Jiří Patočka

     Senkirkin (angl. senkirkine) je jedním z nejvýznamnějších pyrrolizidinových alkaloidů (PA). Přestože se o něm v odborné literatuře píše méně než o senecioninu nebo retrorsinu, je významný, protože patří mezi nejtoxičtější zástupce této skupiny. Vyskytuje se především v podbělu lékařském (Tussilago farfara) a v některých dalších druzích čeledí Asteraceae a Boraginaceae (Dreger et al., 2012). V posledních letech se dostává do popředí zájmu především kvůli kontaminaci bylinných léčiv, čajů a potravin, neboť představuje významné hepatotoxické, genotoxické a potenciálně karcinogenní riziko (Griffin et al., 2017). Současně je však senkirkin zajímavou modelovou látkou pro studium metabolismu pyrrolizidinových alkaloidů, jejich biologické role a mechanismů toxického působení.

     Chemicky patří senkirkin mezi makrocyklické diestery otonecinového typu. Na rozdíl od retronecinových nebo heliotridinových pyrrolizidinových alkaloidů obsahuje charakteristické otonecinové jádro s methylovaným atomem dusíku, což znemožňuje tvorbu odpovídajících N-oxidů. Tato strukturální zvláštnost významně ovlivňuje jeho metabolismus i toxikokinetiku. Podobně jako ostatní 1,2-nenasycené pyrrolizidinové alkaloidy vykazuje vysokou biologickou reaktivitu, která je podmíněna přítomností dvojné vazby mezi atomy C-1 a C-2 necinového skeletu. Právě tato strukturální charakteristika je považována za hlavní determinant hepatotoxicity a genotoxicity. 

Křehutka písečná (Psathyrella ammophila) – vzácná psamofilní houba pobřežních dun

Jiří Patočka, Radoslav Patočka, Lucie Zíbarová

     Křehutka písečná (Psathyrella ammophila (Durieu & Lév.) P.D. Orton) představuje jednu z nejpozoruhodnějších evropských pískomilných (psamofilních) hub, která je úzce vázána na písčité biotopy (Kits van Waveren, 1977).  Její ekologická specializace, omezená vazba na kořenové systémy písečných trav a citlivost vůči antropogenním změnám činí z tohoto druhu významný bioindikátor zachovalosti písečných ekosystémů, jakými jsou v České republice oblasti s vátými písky a borovými lesy, jako je Polabí (např. NPP Váté písky), jižní Morava nebo jižní Čechy. Přestože je křehutka písečná rozšířena podél pobřeží Atlantiku, Severního a Baltského moře i Středozemního moře, ve většině evropských zemí je považována za vzácnou až ohroženou. Článek shrnuje současné poznatky o taxonomii, morfologii, ekologii, rozšíření, biologii a ochraně tohoto výjimečného druhu.

     Pobřežní písečné duny patří mezi ekologicky nejdynamičtější a zároveň nejohroženější evropské biotopy. Charakterizují je extrémní podmínky prostředí – nízký obsah organických látek, vysoká propustnost substrátu, výrazné kolísání vlhkosti, silné větry a vysoká salinita. Přesto zde vznikla unikátní společenstva organismů, mezi nimiž zaujímá významné místo křehutka písečná. Tato houba je jedním z mála druhů stopkovýtrusných hub, které jsou téměř výhradně adaptovány na život v písečných dunách. V evropské mykologické literatuře je proto označována jako typický psamofilní druh, jehož výskyt je úzce spojen s porosty pýru písečného (Ammophila arenaria), rostliny stabilizující pobřežní duny (Watling.& Rotheroe, 1989). Význam druhu dalece přesahuje taxonomický zájem, neboť představuje citlivý indikátor zachovalosti přirozených dunových ekosystémů. Druh byl původně popsán jako Agaricus ammophilus Durieu & Léveillé (1846). Později byl přeřazen do několika rodů (Psilocybe, Drosophila) a současné jméno Psathyrella ammophila ustanovil P. D. Orton roku 1960. Moderní molekulární fylogenetické studie potvrzují jeho příslušnost k rodu Psathyrella, přestože vykazuje řadu ekologických i morfologických odlišností od většiny ostatních zástupců tohoto rodu.

     Plodnice křehutky písčné jsou poměrně drobné až středně velké. Klobouk dosahuje průměru 2–6 cm a je zpočátku zvoncovitý, později rozložený. Povrch má světle okrovou až hnědou barvu a za sucha bývá matný. Charakteristická je výrazná hygrofánnost. Lupeny jsou zpočátku světlé, postupně tmavnou vlivem dozrávání výtrusů až do čokoládově hnědé barvy. Výtrusný prach je tmavě hnědý až purpurově hnědý. Třeň bývá poměrně dlouhý, pružný a hluboko zapuštěný do písku. Právě tato adaptace umožňuje stabilitu plodnic v pohyblivém substrátu a představuje jednu z nejvýraznějších ekologických adaptací tohoto druhu. Mikroskopicky jsou charakteristické elipsoidní hladké výtrusy s apikálním pórem, četné cheilocystidy a typické pleurocystidy, které mají zásadní 

Nigriventrine – A Low-Molecular-Weight Neuroactive Component of the Venom of Phoneutria nigriventer

Jiří Patočka, Sandra Maria Barbalho, Jana Jakubcová

     The venom of the Brazilian wandering spider Phoneutria nigriventer represents an exceptionally complex mixture of biologically active compounds, comprising dozens of neurotoxic peptides, enzymes, biogenic amines, and other low-molecular-weight constituents (Gomez et al., 2002). While the majority of toxins characterized from this spider belong to the class of disulfide-rich peptides that modulate voltage-gated ion channels (Mironov & Shenkarev, 2023), a unique low-molecular-weight neuroactive compound, designated nigriventrine, was identified in 2011 (Gomes et al., 2011). To date, this molecule remains the only known non-peptidic neurotoxin isolated from the venom of P. nigriventer. Nigriventrin exhibits pronounced neuroactivity within the mammalian central nervous system and, following administration, induces convulsive seizures accompanied by activation of specific brain structures (Gomes & Palma, 2016). The discovery of this compound substantially broadened current knowledge of the chemical diversity of spider venoms and opened new avenues for investigating naturally occurring low-molecular-weight neuroactive molecules with potential pharmacological significance.

Zevar vzpřímený (Sparganium erectum L.): Botanická charakteristika, chemické složení, biologické účinky a potenciální význam v medicíně

Radoslav Patočka, Hana Juřičková, Jiří Patočka

     Zevar vzpřímený (Sparganium erectum L., syn. Sparganium ramosum Huds.) je vytrvalá mokřadní rostlina z čeledi Typhaceae (dříve Sparganiaceae), běžně rozšířená v mírném pásmu Evropy, Asie i Severní Ameriky. Přestože se jedná o druh ekologicky významný a dobře známý hydrobotanikům, zůstává z hlediska farmakognózie a medicínského výzkumu poměrně opomíjenou rostlinou. Dosavadní studie ukazují, že obsahuje řadu biologicky aktivních sekundárních metabolitů, zejména flavonoidy, fenolické kyseliny, třísloviny, steroly a polysacharidy. Experimentální práce naznačují antioxidační, protizánětlivé, antimikrobiální a cytoprotektivní účinky rostlinných extraktů. Současně představuje zajímavý objekt environmentálního výzkumu díky schopnosti akumulovat těžké kovy a organické polutanty (Cook, 1962). Tento článek shrnuje současné poznatky o botanice, chemickém složení, biologických účincích a perspektivách dalšího výzkumu této dosud nedostatečně prostudované léčivé rostliny.

Zevar vzpřímený (Sparganium erectum L.) Foto: Hana Juřičková