Sandramycin:
bis-interkalátor DNA
Jiří
Patočka
Sandramycin je protinádorové antibiotikum, objevené Matsonem a Bushem (1989) jako metabolit produkčního organismu Nocardioides sp. (ATCC39419), který byl izolován z odebraného vzorku půdy v Mexiku. Sandramycin je dekacyklický depsipeptid (Matson et al., 1993), strukturně blízký depsipeptidúm luzopeptinům A, B, C a D (Taevernier et al., 2017).
Studium mechanismu účinku sandramycinu prokázalo, že látka je účinným inhibitorem reverzní transkriptázy HIV-1 (Boger et al., 1998) a funguje jako interkalátor DNA (Boger et al., 1999). Sandramycin je řazen do skupiny tzv. bis-interkalátorů (podobně jako echinomycin), protože jeho molekula se váže na DNA vložením dvou rovinných chromoforů mezi dvojicemi bází duplexní DNA, přičemž její cyklická depsipeptidová kostra se umístí do menší drážky (Dawson et al., 2007). Látky s tímto typem molekluly mají proti-nádorovou a proti-virovou aktivitu. V lékařské praxi je již velké množství léků, jejichž protinádorový účinek se uskutečňuje prostřednictvím vazby na DNA. Je to např. řada derivátů akridinu a antracyklinů. Klinická aplikace těchto tříd sloučenin však narazila na problémy, jako je rezistence vůči více lékům a sekundární a/nebo vedlejší účinky. Existuje proto rostoucí zájem o objevování a vývoj malých molekul, které jsou schopné vázat se na DNA, o kterých se předpokládá, že budou použity buď samostatně, nebo ve spojení s existujícími chemoterapeutiky (Verma et al., 2008). Sandramycinu a jeho analogům je proto věnována pozornost syntetických chemiků (Katayama et al., 2014a,b), protože se předpokládá jejich možné využití v chemoterapii nádorů (Tumir et al., 2016; Taevernier et al., 2017).
Literatura
Boger DL, Chen JH, Saionz KW, Jin Q. Synthesis of key sandramycin analogs: systematic examination of the intercalation chromophore. Bioorg Med Chem. 1998; 6(1): 85-102.
Boger DL, Saionz KW. DNA binding properties of key sandramycin analogues: systematic examination of the intercalation chromophore. Bioorg Med Chem. 1999; 7(2): 315-321.
Dawson S, Malkinson JP, Paumier D, Searcey M. Bisintercalator natural products with potential therapeutic applications: isolation, structure determination, synthetic and biological studies. Nat Prod Rep. 2007; 24(1): 109-126.
Katayama K, Nakagawa K, Takeda H, Matsuda A, Ichikawa S. Total synthesis of sandramycin and its analogues via a multicomponent assemblage. Org Lett. 2014a; 16(2): 428-431.
Katayama K, Okamura T, Sunadome T, Nakagawa K, Takeda H, Shiro M, Matsuda A, Ichikawa S. Synthesis and biological evaluation of quinaldopeptin. J Org Chem. 2014b; 79(6): 2580-2590.
Matson JA, Bush JA. Sandramycin, a novel antitumor antibiotic produced by a Nocardioides sp. Production, isolation, characterization and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 1989; 42(12): 1763-1767.
Matson JA, Colson KL, Belofsky GN, Bleiberg BB. Sandramycin, a novel antitumor antibiotic produced by a Nocardioides sp. II. Structure determination. J Antibiot (Tokyo). 1993; 46(1): 162-166.
Taevernier L, Wynendaele E, Gevaert B, De Spiegeleer, B. Chemical Classification of Cyclic Depsipeptides. Current Protein Peptide Science, 2017; 18(5): 425-452.
Tumir LM, Radi ĦM, Piantanida I. Advances in peptide-based DNA/RNA intercalators. Current Protein Peptide Science, 2016; 17(2): 127-134.
Verma RP, Hansch C. Investigation of DNA-binding properties of organic molecules using quantitative structure-activity relationship (QSAR) models. J Pharm Sci. 2008; 97(1): 88-110.
