Nannocystin
A: Inhibitor elongačního faktoru 1
Jiří
Patočka
Nannocystin A je 21-členný makrocyklický depsipeptid, objevený u Myxomycety blíže neidentifikovaného druhu Nannocystic sp. Tato přírodní látka má ve své molekule 9 stereocenter, takže zjištění její absolutní konfigurace byl náročný problém (Hoffmann et al., 2015). Chemická struktura nannocystinu A a jeho stereochemie byly potvrzeny totální syntézou (Liao et al., 2016; Yang et al., 2016).
Nannocystin A inhibuje proliferaci buněk již při velmi nízkých (nanomolárních) koncentracích prostřednictvím apoptózy (Krastel et al., 2015). Studiem vztahu struktury a aktivity na sedmi synteticky připravených příbuzných sloučeninách bylo prokázáno, že pro zachování vysoké biologické aktivity je zcela nezbytná přítomnost epoxidové skupiny (Hoffmann et al., 2015). Biologická aktivita nannocystinu A spočívá v inhibici elongačního faktoru 1alfa (Krastel et al., 2015). Nannocystin A byl již také připraven synteticky (Liao et al., 2016).
Elongační faktory jsou proteiny, které napomáhají a řídí elongaci (prodlužování) polypeptidového řetězce vznikajících proteinů v průběhu jejich translace na ribozomu. Elongační faktor 1 je multipodjednotkový protein, který je zodpovědný za GTP závislé navázání aminoacyl-tRNA na eukaryotické ribozomy. Alfa podjednotka (EF-1alfa) váže aminoacyl-tRNA a předává ho do ribozomu v procesu spojeném s hydrolýzou GTP. Beta a delta podjednotky (EF-1 beta, EF-1delta) se podílejí na výměně GDP za GTP. Gama podjednotka (EF-1gamma) je strukturální složkou.
Literatura
Hoffmann H, Kogler H, Heyse W, Matter H, Caspers M, Schummer D, Klemke-Jahn C, Bauer A, Penarier G, Debussche L, Brönstrup M. Discovery, Structure Elucidation, and Biological Characterization of Nannocystin A, a Macrocyclic Myxobacterial Metabolite with Potent Antiproliferative Properties. Angew Chem Int Ed Engl. 2015; 54(35): 10145-10148.
Krastel P, Roggo S, Schirle M, Ross NT, Perruccio F, Aspesi P, Aust T, Buntin K, Estoppey D, Liechty B. Mapa F, Memmert J, Wagner T, Weber E, Xie X, Schmitt EK, Hoepfner D. Nannocystin A: an elongation factor 1 inhibitor from myxobacteria with differential anti‐cancer properties. Angewandte Chemie International Edition, 2015; 54(35): 10149-10154.
Liao L, Zhou J, Xu Z, Ye T. Concise Total Synthesis of Nannocystin A. Angew Chem Int Ed Engl. 2016; 55(42): 13263-13266.
Yang Z, Xu X, Yang CH, Tian Y, Chen X, Lian L, Pan W, Su X, Zhang W, Chen Y. Total Synthesis of Nannocystin A. Org Lett. 2016; 18(21): 5768-5770.
