Lyngbya
majuscula: mořská jedovatá sinice a
její toxiny
Jiří Patočka
Lyngbya majuscula je mořská vláknitá sinice (cyanobakterie), která se v posledních letech stále častěji přemnožuje v tropických a subtropických oblastech celého světa (Johnson et al., 2010). Sinice je součástí bentické zóny až do hloubek okolo 30 m a produkuje řadu toxických látek s významnými biologickými účinky na lidský organismus (Osborne et al., 2001). Neméně významný je však také účinek jejich toxinů na mořské živočichy. O jedovatosti této mořské sinice se vědělo již v římských dobách (Halstead, 1965), ale k prvému poznávání a charakterizaci jejich toxinů došlo až v roce 1915 (Flury, 1915).
Koupání v moři s vysokým obsahem cyanobakterie L. majuscula je spojeno s rizikem podráždění očí, kůže a dýchacích cest a problémy mohou lidem nastat už jen při pobytu na břehu, pokud jsou sinice v moři přítomny. Cyanotoxiny které produkují, stávají se součástí potravinových řetězců a mohou se tak dostat až k člověku (Capper et al., 2005).
Spektrum sekundárních metabolitů objevených v této sinici je velmi široké. Až dosud byly ze sinice L. majuscula izolovány a identifikovány tyto jedovaté cyanototoxiny:
Indolový alkaloid Lyngbyatoxin A (I) a cyklické polyethery aplysiatoxin (II) a debromoaplysiatoxin (III), které byly již dříve izolovány ze zcela jiného zdroje, ze slinných žláz zádožábrého mořského plže Stylocheilus longicauda (zej) (Kato a Scheuer, 1974). Oba cyanotoxiny působí jako silné kožní irritanty a ko-karcinogeny a způsobují vznik kožních nádorů (Fujiki et al., 1984). Podobné biologické účinky mají i další lyngbyatoxiny B a C (Aimi et al., 1990). Jsou cytotoxické, podobně jako lagunamidy A a B, které rovněž vykazují antimalarickou aktivitu. Lagunamidy byly nalezeny v sinicích z oblasti Pulau Hantu Besar v Singapuru (Tripathi et al., 2010). Lyngbyatoxin A je zodpovědný za nepříjemné svědění kůže u plavců, kteří se dostanou do kontaktu se sinicí L. majuscula (swimmer’s itch) (Jiang et al., 2014).
Dalšími toxickými metabolity L. majuscula jsou cyklické depsipeptidy. Patří mezi ně wewakamid A (IV) a guineamid G (V). Wewakamid A má ve své molekule β-aminokyselinu Maba (kyselina 3-amino-2-methylbutanová), která až dosud byla nalezena jen v několika málo přírodních látkách – guineamidu B a dolastinu D. Ačkoliv wewakamid A i guineamid G vykazují silnou toxicitu u garnáta, pouze guineamid G vykazuje cytotoxicitu u buněk myšího neuroblastomu s LC50 2,7 µM (Han et al., 2011). Mezi cyklické depsipeptidy patří i lyngbyabelliny, např. lyngbyabellin A a B - optické isomery- (VI), izolovaný ze sběrů L. majuscula v národním parku Dry Tortugas na Floridě, spolu s dalšími blízce příbuznými látkami (Milligan et al., 2000) nebo grassypeptolidy F a G s vysokým obsahem vzácných D-aminokyselin, které inhibují transkripční faktor AP-1 s IC50 5,2 resp. 6,0 µM (Popplewell et al., 2011). Dalšími izolovanými depsipeptidy jsou yanucamidy A a B, které byly nalezeny v sínicích u ostrova Yanuca v souostroví Fidži (Sitachitta et al., 2000).
Ze vzorků cyanobakterie L. majuscula, sbiraných v Thajsku v provincii Trung, byl izolován cytostaticky účinný depsipeptid nazvaný trungapeptin A (VII), spolu s dvěma strukturně blízkými cyklodepsidy – trungapeptinem B a trungapeptinem C (Bunyajetpong et al., 2006).
Vedle cyklických depsipeptidů byly izolovány i lineární peptidy, jako např. dragonamid E (VIII), spolu s minoritními dragonamidem A a herbamidem B (IX), které všechny vykazují antileishmaniázovou aktivitu (Balunas et al., 2010). Jinou látkou, izolovanou z L. majuscula je neurotoxický a ichtyotoxický lipopeptid zvaný antillatoxin B, který má vysokou afinitu k sodíkovým kanálům s EC50 1,77 µM (Nogle et al., 2001). Jiným lipopeptidem je barbamid s moluscidní aktivitou, který ve své molekule obsahuje u přírodních látek relativně vzácnou trichlormethylovou skupinu (Orjala et al., 1996), podobně jako herbamin B.
Početnou skupinou antimetabolitů sinice L. majuscula tvoří látky, které jsou po stránce chemické kombinací peptidů s polyketidy, jako např. dolastin 16. Majusculamid A, isomalyngamid A nebo hantupeptiny A a C, které jsou silně toxické pro larvy korýšů (Tan et al., 2010). Hantupeptin A vykazuje cytotoxicitu u leukemických buněk MOLT-4 (IC50 = 32 µM) buněk rakoviny prsu MCF-Z (IC50 = 4,0 µM) (Tripathi et al., 2009). Do této skupiny sekundárních metabolitů sinice L. majuscula patří také již dříve popsaný cytotoxicky účinný apratoxin A (Luesch et al., 2001).
V Panamských sběrech L. majuscula byly objeveny lineární acetylenické lipopeptidy s antimalarickou aktivitou: carmabin A (IC50 4,3 µM), dragomabin (IC50 6,0 µM) a dragonamid A (IC50 7,7 µM) (McPhail et al., 2007). Dragonamid B, bez aromatické aminokyseliny, nevykazoval žádnou antimalarickou aktivitu. Další lipopeptidy, malyngamidy U, V a W, byly nalezeny v L. majuscula z oblasti Papui Nové Guinei (McPhail a Gerwick, 2003).
Sekundární metabolity, v jejichž molekule jsou mastné kyseliny s cyklopropanovým kruhem, byly nalezeny ve sběrech L. majuscula na Grenadě. Látky byly pojmenovány grenadadien, debromogrenadien a grenadamin. Grenadadien má zajímavý cytotoxický profil u buněčné linie NCI 60, zatímco grenadamin vykazuje toxicitu u garnáta (LD50 5µg/ml) a má afinitu ke kannabinoidnímu receptoru (Ki = 4,7 µM) (Sitachitta a Gerwick, 1998). V kolekci sinic z východní části karibské oblasti byly nalezeny také cyklické depsipeptidy (itralamidy A a B) a amidy halogenovaných mastných kyselin (grenadamidy B a C), spolu s již dříve známými látkami (hectochlorin a deacetylhectochlorin).Všechny izolované látky jsou toxické pro mořského červa Spodoptera exigua, ale významná cytotoxicita na lidských embryonálních buňkách ledvin (HEK293) byla zjištěna pouze u itralamidu B (Jiménez et al., 2009), IC50 = 6 nM.
Dalším typem cyklického peptidu z L. majuscula je antillatoxin (X), lipopeptid, který je aktivátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Jeho neurotoxický účinek se proto podobá účinku brevetoxinu (Li et al., 2001). Podobně působí i ichtyotoxicky účinný antallatoxin B (Nogle et al., 2001).
Literatura
Aimi N, Odaka H, Sakai SI. Lyngbyatoxins B and C, two new irritants from Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 1990; 53(6): 1593-1596.
Balunas MJ, Linington RG, Tidgewell K, Fenner AM, Ureña LD, Togna GD, Kyle DE, Gerwick WH. Dragonamide E, a modified linear lipopeptide from Lyngbya majuscula with antileishmanial activity. J Nat Prod. 2010; 73(1): 60-66.
Bunyajetpong S, Yoshida WY, Sitachitta N, Kaya K. Trungapeptins A-C, cyclodepsipeptides from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2006; 69(11): 1539-1542.
Capper A, Tibbetts IR, O'Neil JM, Shaw GR. The fate of Lyngbya majuscula toxins in three potential consumers. J Chem Ecol. 2005; 31(7): 1595-1606.
Flury F. Ober das Aplysiengift. Arch Exp Pathol Pharmakol, 1915; 79: 250.
Fujiki H, Suganuma M, Hakii H, Bartolini G, Moore RE, Takayama S, Sugimura T. A two-stage mouse skin carcinogenesis study of lyngbyatoxin A. J Cancer Res Clin Oncol. 1984; 108(1): 174-176.
Halstead BW. Poisonous and Venomous Marine Animals of the World. Vol. 1. US Government Printing Office, Washington D.C., 1965, p. 709.
Han B, Gross H, McPhail KL, Goeger D, Maier CS, Gerwick WH. Wewakamide A and
guineamide G, cyclic depsipeptides from the marine cyanobacteria Lyngbya semiplena and Lyngbya majuscula. J Microbiol Biotechnol. 2011; 21(9): 930-936.
Jiménez JI, Vansach T, Yoshida WY, Sakamoto B, Pörzgen P, Horgen FD. Halogenated fatty acid amides and cyclic depsipeptides from an eastern Caribbean collection of the cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2009; 72(9): 1573-1578.
Jiang W, Zhou W, Uchida H, Kikumori M, Irie K, Watanabe R, Suzuki T, Sakamoto B, Kamio M, Nagai H. A new lyngbyatoxin from the Hawaiian cyanobacterium Moorea producens. Mar Drugs. 2014; 12(5): 2748-2759.
Johnson S, Fielding F, Hamilton G, Mengersen K. An Integrated Bayesian Network approach to Lyngbya majuscula bloom initiation. Mar Environ Res. 2010; 69(1): 27-37.
Kato Y, Scheuer PJ. Aplysiatoxin and debromoaplysiatoxin, constituents of the marine mollusk Stylocheilus longicauda. J Am Chem Soc. 1974; 96(7): 2245-2246.
Li WI, Berman FW, Okino T, Yokokawa F, Shioiri T, Gerwick WH, Murray TF. Antillatoxin is a marine cyanobacterial toxin that potently activates voltage-gated sodium channels. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98(13): 7599-7604.
Luesch H, Yoshida WY, Moore RE, Paul VJ, Corbett TH. Total structure determination of apratoxin A, a potent novel cytotoxin from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Am Chem Soc. 2001; 123(23): 5418-5423.
McPhail KL, Correa J, Linington RG, Gonzalez J, Ortega-Barría E, Capson TL, Gerwick WH. Antimalarial linear lipopeptides from a Panamanian strain of the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2007; 70(6): 984-988.
McPhail KL, Gerwick WH. Three new malyngamides from a Papua New Guinea collection of the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2003; 66(1): 132-135.
Milligan KE, Marquez BL, Williamson RT, Gerwick WH. Lyngbyabellin B, a toxic and antifungal secondary metabolite from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2000; 63(10): 1440-1443.
Nogle LM, Okino T, Gerwick WH. Antillatoxin B, a neurotoxic lipopeptide from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2001; 64(7): 983-985.
Orjala J, Gerwick WH. Barbamide, a chlorinated metabolite with molluscicidal activity from the Caribbean cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 1996; 59(4): 427-430.
Osborne NJ, Webb PM, Shaw GR. The toxins of Lyngbya majuscula and their human
and ecological health effects. Environ Int. 2001; 27(5): 381-392.
Popplewell WL, Ratnayake R, Wilson JA, Beutler JA, Colburn NH, Henrich CJ, McMahon JB, McKee TC. Grassypeptolides F and G, cyanobacterial peptides from Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2011; 74(8): 1686-1691.
Sitachitta N, Gerwick WH. Grenadadiene and grenadamide, cyclopropyl-containing fatty acid metabolites from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 1998; 61(5): 681-684.
Sitachitta N, Williamson RT, Gerwick WH. Yanucamides A and B, two new depsipeptides from an assemblage of the marine cyanobacteria Lyngbya majuscula and Schizothrix species. J Nat Prod. 2000; 63(2): 197-200.
Tan LT, Goh BP, Tripathi A, Lim MG, Dickinson GH, Lee SS, Teo SL. Natural antifoulants from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. Biofouling. 2010; 26(6): 685-695.
Tripathi A, Puddick J, Prinsep MR, Lee PP, Tan LT. Hantupeptin A, a cytotoxic cyclic depsipeptide from a Singapore collection of Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2009; 72(1): 29-32.
Tripathi A, Puddick J, Prinsep MR, Rottmann M, Tan LT. Lagunamides A and B: cytotoxic and antimalarial cyclodepsipeptides from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. J Nat Prod. 2010; 73(11): 1810-1814.
