Cribrostatiny
- cytostatické naftochinony z mořských hub rodu Cribrochalina
Jiří Patočka
Mořské modré, žluté, červené, ale i jinak zbarvené houby rodu Cribrochalina, obývající zejména teplá moře Karibiku, jsou pro jejich tvar připomínající otevřený soudek, označovány jako "barrel sponges". Zajímají se o ně nejen biologové, ale také chemici, farmakologové a toxikologové, protože produkují řadu zajímavých bioaktivních metabolitů (Gunasekera et al. 1991).
Významnou skupinou těchto metabolitů jsou tzv. cribrostatiny (Pettit et al. 1992). Tato skupina zahrnuje jak jednoduché deriváty 7-amino-naftoisochinolonu-1,4 (např. cribrostatiny 1, 2, 5 nebo 6, mimosamycin, renieron či mimocin), tak také komplikovanější polycyklické deriváty 1,4-naftochinonu (např. cribrostatiny 4 a 6, renieramycin A, safraciny A a B nebo saframycin A) (Charupant et al. 2009). Cribrostatiny inhibují růst řady patogenních bakterií a plísní (Pettit et al. 2004) a jsou i cytotoxické (Sandoval et al., 2004), proto jsou intenzivně studovány jako relativně jednoduchá a synteticky dostupná farmaka (González et al., 2007; Chan et al. 2005; Chen a Zhu, 2007; Vincent a Williams, 2007; Markey a Kelly , 2008; Wright et al., 2008; Knueppel a Martin, 2009, 2011; Mohamed et al., 2011; Yokoya et al., 2011; 2015) s možnosti využití v medicíně (Pettit et al. 200, 2003).
Jako potenciální chemoterapeutikum má největší šanci na uplatnění cribrostatin 6 (Hoyt et al., 2010), který má i znační antibakteriální potenciál (Knueppel a Martin, 2011). Mechanismus, jakým působí cribrostatiny na buňku, nebyl dlouho znám. Asby se spolupracovníky (Sby et al., 2016) nedávno prokázal, že cribrostatin 6 spouští apoptózu v rakovinných buňkách zvýšením intracelulární koncentraci reaktivních forem kyslíku (ROS). Cribrostatin 6 byl na základě metody in silico vybrán jako cytostatikum, které působí jako stabilizátor RNA. Následné experimenty prokázaly, že neinteraguje přímo s DNA, ale váže se na doménu FOXO1 DBD (Sun et al., 2016). FOX proteiny patří do rodiny transkripčních faktorů, které se připojují na cílové úseky DNA a tím regulují aktivitu příslušných genů. Hrají klíčovou roli v mnoha buněčných procesech, jsou důležitými regulátory metabolismu, vývoje imunity a nádorových procesů. Jejich název - FOX proteiny - Forkhead Box proteiny - je odvozen od tvaru části jejich molekuly, která připomíná vidličku (Eelen et al., 2016; Kandula et al., 2016; Martins et al., 2016).
Literatura
Asby DJ, Radigois MG, Wilson DC, Cuda F, Chai CL, Chen A, Bienemann AS, Light ME, Harrowven DC, Tavassoli A. Triggering apoptosis in cancer cells with an analogue of cribrostatin 6 that elevates intracellular ROS. Org Biomol Chem. 2016; 14(39): 9322-9330.
Eelen G, Verlinden L, Maes C, Beullens I, Gysemans C, Paik JH, DePinho RA, Bouillon R, Carmeliet G, Verstuyf A. Forkhead box O transcription factors in chondrocytes regulate endochondral bone formation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016; 164: 337-343.
González JF, de la Cuesta E, Avendaño C. Synthesis and cytotoxic activity of pyrazino[1,2-b]-isoquinolines, 1-(3-isoquinolyl)isoquinolines, and 6,15-iminoisoquino[3,2-b]-3 benzazocines. Bioorg Med Chem. 2007; 15(1): 112-118.
Gunasekera SP, Faircloth GT, Wright AE, Thompson WC, Burres N. Bioactive metabolites from Cribrochalina vasculum. US Patent 5073572, 1991.
Hoyt MT, Palchaudhuri R, Hergenrother PJ. Cribrostatin 6 induces death in cancer cells through a reactive oxygen species (ROS)-mediated mechanism. Invest New Drugs. 2011; 29(4): 562-573.
Chan C, Heid R, Zheng S, Guo J, Zhou B, Furuuchi T, Danishefsky SJ. Total synthesis of cribrostatin. J Am Chem Soc 2005; 127: 4596-
Charupant K, Daikuhara N, Saito E, Amnuoypol S, Suwanborirux K, Owa T, Saito N. Chemistry of renieramycins. Part 8: Synthesis and cytotoxicity evaluation of renieramycin M-jorunnamycin A analogues. Bioorganic Med Chem 2009; 17: 4548-4558.
Chen X, Zhu J. Total synthesis of the marine natural product (-)-cribrostatin 4 (renieramycin H). Angew Chem Int Ed Engl. 2007; 46(21): 3962-3965.
Kandula V, Kosuru R, Li H, Yan D, Zhu Q, Lian Q, Ge RS, Xia Z, Irwin MG. Forkhead box transcription factor 1: role in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15: 44.
Knueppel D, Martin SF. Tandem Electrocyclic Ring Opening/Radical Cyclization: Application to the Total Synthesis of Cribrostatin 6. Tetrahedron. 2011; 67(51): 9765-9770.
Knueppel D, Martin SF. Total synthesis of cribrostatin 6. Angew Chem Int Ed Engl. 2009; 48(14): 2569-2571.
Markey MD, Kelly TR. Synthesis of cribrostatin 6. J Org Chem. 2008; 73(19): 7441-7443.
Martins R, Lithgow GJ, Link W. Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity. Aging Cell. 2016; 15(2): 196-207.
Mohamed M, Gonçalves TP, Whitby RJ, Sneddon HF, Harrowven DC. New insights into cyclobutenone rearrangements: a total synthesis of the natural ROS-generating anti-cancer agent cribrostatin 6. Chemistry. 2011; 17(49): 13698-13705.
Pettit GR. Collins JC, Herald DL, Doubek DL, Boyd MR, Schmidt JM, Hooper JNA, Tackett LP. Isolation and structure of cribrostatins 1 and 2 from the blue marine sponge Cribrochalina sp. Can J Chem 1992; 70: 1170-1175.
Pettit GR. Collins JC, Knight JC, Herald DL, Nieman RA, Williams MD, Pettit RK. Antineoplastic agents. 485. Isolation and structure of cribrostatin 6, a dark blue cancer cell growth inhibitor from the marine sponge Cribrochalina sp. J Nat Prod 2003; 66: 544-547.
Pettit RK, Fakoury BR, Knight JC, Weber CA, Pettit GR, Cage GD, Pon S. Antibacterial activity of the marine sponge constituent cribrostatin 6. J Med Microbiol 2004; 53: 61-65.
Pettit GR, Knight JC, Collins JC, Harald DL, Pettit RK, Boyd MR, Young VG. Antineoplastic agents 430. Isolation and structure of cribrostatins 3, 4, and 5 from the republic of maldives cribrochalina species. J Nar Prod 2000; 63: 793-798.
Sandoval IT, Davis RA, Bugni TS, Concepcion GP, Harper MK, Ireland CM. Cytotoxic isoquinoline quinones from sponges of the genus Petrosia. Nat Prod Res. 2004; 18(1): 89-93.
Sun Y, Ai X, Hou J, Ye X, Liu R, Shen S, Li Z, Lu S. Integrated discovery of FOXO1-DNA stabilizers from marine natural products to restore chemosensitivity to anti-EGFR-based therapy for metastatic lung cancer. Mol Biosyst. 2016 Dec 14. [Epub ahead of print]
Vincent G, Williams RM. Asymmetric total synthesis of (-)-cribrostatin 4 (renieramycin H). Angew Chem Int Ed Engl. 2007; 46(9): 1517-1520. Erratum in: Angew Chem Int Ed Engl. 2011; 50(37): 8458.
Wright BJ, Chan C, Danishefsky SJ. Synthesis and cytotoxic evaluation of some cribrostatin-ecteinascidin analogues. J Nat Prod. 2008; 71(3): 409-414.
Yokoya M, Ito H, Saito N. Synthesis of renieramycins: construction of the core ring system of cribrostatin 4 through modified Pictet-Spengler cyclization of 3,6-bisarylpiperazine-2,5-dione with diethoxyethyl benzoate. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2011; 59(6): 787-792.
Yokoya M, Kobayashi K, Sato M, Saito N. Chemistry of Renieramycins. Part 14: Total Synthesis of Renieramycin I and Practical Synthesis of Cribrostatin 4 (Renieramycin H). Mar Drugs. 2015; 13(8): 4915-4933.
