Callyspongiolid,
makrocyklický lakton mořských hub Callyspongia
sp.
Jiří
Patočka
Callyspongiolid je makrolid, izolovaný z mořských hub rodu Callyspongia spp., sbíraných v oblasti Indonesie. Mořské houby rodu Callysopingia se vyskytují v teplých mořích celého světa, mají tvar poháru nebo vázy, většinou jsou výrazně barevné, a mnohé dokonce fluoreskují (Hanson et al., 2009). Jsou zdrojem četných biologicky aktivních látek (Davies-Coleman et al., 1993; Gray et al., 2006; Buchanan et al., 2007; Kim et al., 2016). Callyspongiolid má karbamátovou skupinu navázanou na 14-členný makrocyklický laktonový kruh se strukturálně členitým nenasyceným postranním řetězcem, který zahrnuje konjugovaný dien-in a je ukončen bromovaným benzenovým kruhem. Callyspongiolid obsahuje šest navzájem prostorově oddělených stereogenních center, z nichž pět leží v makrocyklickém kruhu a jedno v postranním řetězci.
Callyspongiolid byl z houby úspěšně izolován a jeho struktura byla zjištěna teprve nedávno (Pham et al., 2014). Zatím se mu totiž věnovali spíše chemici, zajímající se o stereochemii přírodních látek (Athe et al., 2016; Ghosh et al., 2016a; Ghosh a Kassekert, 2016b; Matoušová et al., 2016; Zhou et al., 2016). Farmakologové nicméně zjistili, že callyspongiolid je silné cytostatikum s IC50 520 nM u myšího buněčného lymfomu L5178Y (Pham et al., 2014), takže je přibližně 13-krát účinnější než kahalalid F, který byl použit jako pozitivní kontrola (IC50 4,3 µM) (Ashour et al., 2006).
Další výrazné inhibiční aktivity callyspongiolidu byly pozorovány při testování na lidských lymfocytech Jurkat T J16 a Ramos B, u kterých byly po 48 hodinách působení zjištěny hodnoty IC50 70 a 60 nM. Tato sloučenina byla dále zkoumána na schopnost indukovat tvorbu hypodiploidních jader v B lymfocytech Jurkat J16 T a Ramos. Výsledky farmakologického průzkumu naznačují, že callyspongiolid indukuje buněčnou smrt způsobem, který není závislý na kaspázách (Pham et al., 2014).
Callyspongiolid je strukturně jedinečný polyketid, který nemá obdoby mezi všemi dosud nalezenými mimořskými makrolidy. Jeho silná cytotoxická aktivita z něj činí potenciální modelovou látku pro vývoj nových léčiv proti rakovině. Je jen otázkou času, kdy bude látka syntetizována v dostatečném množství, aby s ním mohly být zahájeny masivní preklinické studie.
Literatura
Ashour M, Edrada R, Ebel R, Wray V, Wätjen W, Padmakumar K, Müller WE, Lin WH, Proksch P. Kahalalide derivatives from the Indian sacoglossan mollusk Elysia grandifolia. J Nat Prod. 2006; 69(11): 1547-1553.
Athe S, Sharma A, Marumudi K, Ghosh S. Synthetic studies of callyspongiolide: synthesis of the macrolactone core of the molecule. Org Biomol Chem. 2016; 14(28): 6769-6779.
Buchanan MS, Carroll AR, Addepalli R, Avery VM, Hooper JN, Quinn RJ. (2007). Niphatoxin C, a cytotoxic tripyridine alkaloid from Callyspongia sp. J Nat Prod. 2007; 70(12): 2040-2041.
Davies-Coleman MT, Faulkner DJ, Dubowchik GM, Roth GP, Polson C, Fairchild C. A new EGF-active polymeric pyridinium alkaloid from the sponge Callyspongia fibrosa. J Org Chem. 1993; 58(22): 5925-5930.
Ghosh AK, Kassekert LA, Bungard JD. Enantioselective total synthesis and structural assignment of callyspongiolide. Org Biomol Chem. 2016a; 14(48): 11357-11370.
Ghosh AK, Kassekert LA. Enantioselective Synthesis of Both Epimers at C-21 in the Proposed Structure of Cytotoxic Macrolide Callyspongiolide. Org Lett. 2016b; 18(13): 3274-3277.
Gray CA, de Lira SP, Silva M, Pimenta EF, Thiemann OH, Oliva G, Hajdu E, Andersen RJ, Berlinck RG. Sulfated meroterpenoids from the Brazilian sponge Callyspongia sp. are inhibitors of the antileishmaniasis target adenosine phosphoribosyl transferase. Journal Org Chem. 2006; 71(23): 8685-8690.
Hanson CE, McLaughlin MJ, Hyndes GA, Strzelecki J. (2009). Selective uptake of prokaryotic picoplankton by a marine sponge (Callyspongia sp.) within an oligotrophic coastal system. Estuarine Coastal Shelf Sci. 2009; 84(2): 289-297.
Kim CK, Woo JK, Lee YJ, Lee HS, Sim CJ, Oh DC, Ki-Bong O, Shin J. (2016). Callyazepin and (3 R)-Methylazacyclodecane, Nitrogenous Macrocycles from a Callyspongia sp. Sponge. J Nat Prod. 2016; (4): 1179-1183.
Matoušová E, Koukal P, Formánek B, Kotora M. Enantioselective Synthesis of the Unsaturated Fragment of Callyspongiolide. Org Lett. 2016; 18(21): 5656-5659.
Pham CD, Hartmann R, Böhler P, Stork B, Wesselborg S, Lin W, Lai D, Proksch P. Callyspongiolide, a cytotoxic macrolide from the marine sponge Callyspongia sp. Org Lett. 2014; 16(1): 266-269.
Zhou J, Gao B, Xu Z, Ye T. Total Synthesis and Stereochemical Assignment of Callyspongiolide. J Am Chem Soc. 2016; 138(22): 6948-6951.
