Incarvillatein, antinociceptivní terpenický alkaloid Incarvillea sinensis
Jiří Patočka
Incarvillea sinensis je divoce rostoucí rostlina, která roste v severní Číně. Rod Incarvillea (dvojostice) tvoří asi 16 druhů rostlin, rostoucích ve východní Asii, ve vysokých polohách Himaláje a Tibetu, z nichž mnohé se pěstují i v Evropě jako skalničky. Takovou rostlinou je i Incarvillea sinensis. U nás je k vidění v mnoha botanických zahradách a zámeckých parcích
V asijské medicíně se používá celá vysušená rostlina k léčbě revmatismu a úlevě od bolesti. Moderní věda objevila v droze účinnou látku s antinociceptivním účinkem a charakterizovala ji jako terpenický alkaloid, který byl nazván incarvillatein (Nakamura et al., 1999). V droze jsou přítomny i deriváty incarvillateinu a některé byly připraveny syynteticky, ale pouze 3,3'-demethoxy-4,4'-dehydroxyincarvillatein má antinociceptivní aktivitu srovnatelnou s přírodním incarvillateinem (bis[(4R,4aS,6R,7S,7aR)-2,4,7-trimethyloktahydro-1H-cyklopenta[c]pyridin-6-yl] 2,4-bis(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-1,3-cyklobutan -dikarboxylát) (Nakamura et al., 2001). Synteticky byl připraven také přírodní stereoisomer (-)-incarvillatein (Ishikawa et al., 2004). Incarvillatein je derivátem substituované kyseliny α-truxillové, jejíž obě karboxylové skupiny jsou esterifikovány bicyklickým dusíkatým alkoholem zvaným incarvillin.
INCARVILLATEIN
V I. sinensis bylo až dosud objeveno 13 monoterpenických alkaloidů a 7 makrocyklických sperminových alkaloidů. Nejvýznamnější z nich se jeví incarvillatein, jehož nejvyšší obsah incarvillateinu byl zaznamenán v listech (4.8 mg/g), nižší v kůře (0.19 mg/g) a nejnižší v plodech (0,10 mg/g) (Chi et al., 2005). Význam incarvillatinu pro moderní medicínu spočívá v jeho antinociceptivním účinku (Wang et al., 2015). Bolest je nejčastějším důvodem, proč lidé vyhledávají lékařskou péči a léčba bolesti stále zůstává velkým problémem medicíny. Chronické zánětlivé a neuropatické bolesti dlouhodobě ovlivňují člověka a mají velký vliv na zdraví a kvalitu života pacientů (Finnerup et al., 2015). K léčbě bolesti se sice používají různé skupiny léků včetně antidepresiv, antiepileptik, opiátů a lokálních anestetik, ale u všech se objevují jistá rizika a některé z nich např. nelze podávat dlouhodobě. Proto existuje trvalá poptávka po nových sloučeninách, které budou účinně tlumit patologické bolesti a mít přitom jen omezený vliv na normální nocicepci a další fyziologické funkce (Finnerup et al., 2010).
Prvé testy s incarvillateinem, který je považován za hlavní účinnou složku I. sinensis prokázaly, že zmírňuje bolest vyvolanou u myší formalinem s vyšší účinností, než morfin (Nakamura et al., 1999). Na tomto modelu bylo rovněž prokázáno, že antinociceptivní účinek incarvillateinu lze zmírnit antagonisty neselektivních adenosinových receptorů, neselektivními antagonisty opioidních receptorů, a selektivními anagonisty receptorů µ a κ (Nakamura et al., 1999; Chi et al., 2005). Obtížný postup izolace a malý výtěžek incarvillateinu při jeho přípravě z přírodního zdroje měl za následek, že žádné další studie zabývající se farmakologií této látky dlouho nenásledovaly. V následujících 10 letech však bylo publikováno několik syntetických prací o incarvillateinu (Ichikawa et al., 2004, 2005; Tsai et al., 2008) a látka se tak stala dostupnou pro širší výzkum. Zejména koncisní a ekonomicky výhodná stereoselektivní syntéza Zhanga a Jia (2009) umožnila připravit dostatečné množství incarvillateinu (HUang et al., 2016), nezbytné pro jeho farmakologický výzkum v sadě experimentálních modelů bolesti, se zvláštním zřetelem na jeho účinky na chronickou patologickou bolest a možné mechanismy účinku. Výsledky těchto výzkumů ukazují, že incarvillatein je novým analgetikem pro zánětlivé a neuropatické bolesti, s omezeným vlivem na normální bolesti a motorické funkce. Antinociceptivní účinky incarvillateinu úzce souvisí s aktivací systému adenosinových receptorů, ale ne se systém opioidních receptorů (Wang et al., 2015). Incarvillatein tak představuje relativně nový přístup v terapii bolesti (Montes et al., 2016).
Literatura
Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, Gilron I, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Kamerman PR, Lund K, Moore A, Raja SN, Rice AS, Rowbotham M, Sena E, Siddall P, Smith BH, Wallace M. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015; 14(2): 162-173.
Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain. 2010; 150(3): 573-581.
Huang B, Zhang F, Yu G, Song Y, Wang X, Wang M, Gong Z, Su R, Jia Y. Gram Scale Syntheses of (−)-Incarvillateine and Its Analogs. Discovery of Potent Analgesics for Neuropathic Pain. Journal of medicinal chemistry, 2016; 59(8): 3953-3963.
Chi YM, Zhao XY, Yoshizawa T, Nakamura M, Yan WM, Hashimoto F, Chi YC, Kinjo J, Nohara T. Quantitative determination of incarvillateine in Incarvillea sinensis by solid phase extraction and high performance liquid chromatography. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2005; 53(11): 1472-1474.
Ichikawa M., Aoyagi S, Kibayashi C. Total synthesis of (−)-incarvilline. Tetrahedron Lett. 2005; 46: 2327–2329.
Ichikawa M, Takahashi M, Aoyagi S, Kibayashi C. Total synthesis of (-)-incarvilline, (+)-incarvine C, and (-)-incarvillateine. J Am Chem Soc. 2004; 126(50): 16553-16558.
Montes GC, Hammes N, Rocha MD, Montagnoli TL, Fraga CA, Barreiro EJ, Sudo RT, Zapata-Sudo, G. (2016). Treatment with Adenosine Receptor Agonist Ameliorates Pain Induced by Acute and Chronic Inflammation. J Pharmacol Exp Therap. 2016; jpet.115.231241; DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.115.231241
Nakamura M, Chi YM, Yan WM, Nakasugi Y, Yoshizawa T, Irino N, Hashimoto F, Kinjo J, Nohara T, Sakurada S. Strong antinociceptive effect of incarvillateine, a novel monoterpene alkaloid from Incarvillea sinensis. J Nat Prod. 1999; 62(9): 1293-1294.
Nakamura M, Chi YM, Yan WM, Yonezawa A, Nakasugi Y, Yoshizawa T, Hashimoto F, Kinjo J, Nohara T, Sakurada S. Structure-antinociceptive activity studies of incarvillateine, a monoterpene alkaloid from Incarvillea sinensis. Planta Med. 2001; 67(2): 114-117.
Tsai AS, Bergman RG, Ellman JA. Asymmetric synthesis of (-)-incarvillateine employing an intramolecular alkylation via Rh-catalyzed olefinic C-H bond activation. J Am Chem Soc. 2008; 130(20): 6316-6317.
Wang ML, Yu G, Yi SP, Zhang FY, Wang ZT, Huang B, Su RB, Jia YX, Gong ZH. Antinociceptive effects of incarvillateine, a monoterpene alkaloid from Incarvillea sinensis, and possible involvement of the adenosine system. Sci Rep. 2015; 5: 16107.
Zhang F. & Jia Y. Total synthesis of (−)-incarvilline and (−)-incarvillateine. Tetrahedron 2009; 65: 6840–6843.
