Meldonium a nová dopingová aféra

Jiří Patočka

    Je tu nová dopingová aféra. Ruská tenistka Maria Šarapovová, vítězka pěti grandslamů a bývalá světová jednička, oznámila, že měla na lednovém Australian Open pozitivní test na doping. Dozvěděla se o tom před několika dny v dopise od mezinárodní tenisové federace (ITF). Léta užívala látku meldonium, která je však od letošního roku zakázaná. Okamžitě se objevilo množství spekulací, zda je na vině tenistka, její trenéři a poradci nebo ITF, a sponzoři od ní rychle dali ruce pryč. Co je to ale meldonium? Co je to za chemickou substanci, kde se vzala a jak se dostala do rukou sportovců?

     Meldonium (též mildronate, Quaterine, MET-88 nebo THP) je synteticky připravená látka. Jedná se o terciární amin odvozeny od hydrazinu [2-(2-karboxyethyl)-1,1,1-trimethyl-hydrazinium], který je strukturním analogem γ-butyrobetainu, přírodní látky, která je významným prekurzorem při biosyntéze karnitinu (Shutenko et al., 1991). Bylo objeveno v polovině osmdesátých let minulého století Ivarsem Kalvinšem v Ústavu organických syntéz lotyšské akademie věd (Ianson et al., 1988). Krátce na to začalo být vyráběno lotyšskou farmaceutickou firmou Grindeks jako lék ischemické choroby srdeční (Sjakste et al., 2005). V současné době je meldonium legálně používáno pouze v Rusku a některých zemích východní Evropy.  Lék není schválen US Food and Drug Administration a není legálně dostupný ve Spojených státech. Ilegálně je však nabízen na internetu.

     Z farmakologických účinků meldonia stojí za zmínku jeho kardioprotektivní účinek (Liamina  et al., 2014; Nechaeva  et al., 2014; Smirnova  et al., 2014; Nechaeva a Zheltikova, 2015), který významným způsobem zlepšuje klinický stav pacientů v raném období po infarktu myokardu (Mikhin  et al., 2014; Statsenko et al., 2014). Má ale také neuroprotektivní účinek a schopnost zlepšovat kognitivní funkce u myší (Beitnere et al., 2014; Makrecka et al., 2014) a existuje předpoklad, že podobný účinek bude mít i u lidí.

     Schopnost meldonia působit jako adaptogen (Smirnova et al., 2014a,b) vedla k myšlence, použít je jako látku zlepšující fyzický a psychický výkon sportovců (Laskova a Uteshev, 1995; Petrova et al., 2013). Anti-ischemický lék zvyšoval vytrvalostní výkon sportovců, urychloval rehabilitaci po výkonu, chránil před stresem a posiloval aktivaci funkcí CNS. Vzhledem k rostoucím důkazům o zneužívání tohoto léku sportovci, aniž by byl prokázán jeho léčebný efekt, a jeho stále rostoucímu prodeji na černém trhu, bylo meldonium zařazeno na seznam zakázaných látek pro sportovce (Görgens et al., 2015). I když nebylo prokázáno, že meldonium (Mildronate) zlepšuje sportovní výkon, bylo od roku 2016 zařazeno na seznam zakázaných látek pro sportovce kvůli zjištění, že jej sportovci užívají s úmyslem zvýšit svoji výkonnost (WADA, 2016).

     Sportovní aféra s meldoniem začala u tenistky Šarapovové, ale od té doby se šíří stále dál a dál a nabývá nečekaných rozměrů. Objevují se stále nové pozitivní nálezy u dalších a dalších sportovců. Jsou mezi nimi rychlobruslaři Semion Elistratov a Pavel Kuližnikov, volejbalista Alexander Markin, cyklista Eduard Vorganov, krasobruslařka Jekatěrina Bobrovová, biatlonisté Eduard Latypov, Artem Tysšenko nebo Olga Abramovová, manželé Michalcovovi, ruští reprezentanti v sedačkovém rugby a další Počet sportovců obviněných z používání nedovoleného meldonia již přesáhl stovku, včetně několika držitelů olympijských medailí a titulů mistra světa, a určitě ještě poroste. Objevitel meldonia, Ivars Kalvinš tvrdí, že látku v 80. letech masově používala také sovětská armáda. Pro zvýšení odolnosti vůči enormní zátěži meldonium dostávali například vojáci bojující v Afghánistánu (WADA, 2016).

Literatura

Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronate improves cognition and reduces amyloid-β pathology in transgenic Alzheimer's disease mice. J Neurosci Res. 2014; 92(3): 338-346.

Görgens C, Guddat S, Dib J, Geyer H, Schänzer W, Thevis M. Mildronate (Meldonium) in professional sports - monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography - high resolution/high accuracy mass spectrometry. Drug Test Anal. 2015; 7(11-12): 973-979.

Ianson TM, Bauman VR, Grom NP, Kienkas IA, Kalvin'sh IIa. [Cardioprotective effect of carnitine and its synthetic analog 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate in rats with experimental myocardial infarction]. Vopr Med Khim. 1988; 34(4): 122-125. Russian.

Laskova IL, Uteshev BS. [The immunomodulating action of energizing preparations under physical loading]. Eksp Klin Farmakol. 1995; 58(2): 44-47. Russian.

Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. [Cardioprotective capabilities of drug meldonium in secondary prevention after percutaneous coronary intervention in patients with documented myocardial ischemia]. Kardiologiia. 2014; 54(7): 60-65. Russian.

Makrecka M, Svalbe B, Volska K, Sevostjanovs E, Liepins J, Grinberga S, Pugovics O, Liepinsh E, Dambrova M. Mildronate, the inhibitor of L-carnitine transport, induces brain mitochondrial uncoupling and protects against anoxia-reoxygenation. Eur J Pharmacol. 2014; 723: 55-61.

Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. [Efficiency of meldonium in the complex therapy of acute coronary syndrome]. Kardiologiia. 2014; 54(11): 11-19. Russian.

Nechaeva GI, Potashov DA, Zheltikova EN. [[Meldonium in treatment of patients with myocardial infarction]. Kardiologiia. 2014; 54(9): 93-96. Russian.

Nechaeva GI, Zheltikova EN. [Effects of Meldonium in Early Postmyocardial Infarction Period]. Kardiologiia. 2015; 55(8): 35-42. Russian.

Petrova VV, Petrov AA, Rukavishnikov IV. [Cytoprotectors and their application in sports medicine]. Med Tr Prom Ekol. 2013; (9): 22-26. Russian.

Shutenko ZhV, Priedena IA, Kalvin'sh IIa, Lukevits EIa. [The effect of a structural analog of gamma-butyrobetaine, mildronate,[3-2,2,2-trimethylhydrazine)propionate] on dynamic carnitine-dependent metabolism]. Vopr Med Khim. 1991; 37(3): 24-26. Russian.

Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. CNS Drug Rev. 2005; 11(2): 151-168.

Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. [The ability to use meldonium as adaptogen in winter in patients with cardiovascular disease]. Kardiologiia. 2014b; 54(10): 51-56. Russian.

Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, Kuzmina AE, Lankin VZ, Tikhaze AK, Konovalova GN, Ageev FT. [Using meldonium to improve the adaptation of patiens with cardiovascular disease to the effects of heat and correction of associated oxidative stress]. Kardiologiia. 2014; 54(7): 53-59. Russian.

Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. [Use of meldonium in the combination treatment of patients with heart failure in the early postinfarction period]. Ter Arkh. 2014; 86(4): 30-35. Russian.

WADA (World Anti-Doping Agency). Seznam zakázaných látek a metod pro rok 2016. Dostupné na http://www.antidoping.cz/documents/svetovy_antidopingovy_kodex_2016_zakazane_latky_a_metody_zmeny_2015.pdf