Cyclomarin A, mořský toxin s antimalarickým potenciálem
Publikováno: Neděle, 06.03. 2016 - 07:25:19
Téma: prof Patočka


Cyclomarin A, mořský toxin s antimalarickým potenciálem

Jiří Patočka

     Cyclomarin A je cyklický heptapeptid produkovaný mořskou actinobakterií Salinispora arenicola CNS-205 (Penn et al., 2009). Je složen ze tří obvyklých a čtyř neobvyklých aminokyselin, které všechny byly připraveny i synteticky (Sugiyama et al., 2002). Cyclomarin A má zajímavé toxikologické vlastnosti. Usmrcuje mycobakterie a usmrcuje také plasmodia, ale zcela rozdílným molekulárním mechanismem.



      Molekulárním cílem cyclomarinu A v Mycobacterium tuberculosis jsou regulační podjednotky ClpC1 na proteáze CLPP (Schmitt  et al., 2011; Vasudevan et al., 2013), což je ATP-dependentní CLP-proteáza, která se podílí na regulované degradaci některých proteinů. Molekulárním cílem cyclomarinu A v Plasmodium falciparum, což je parazitický prvok způsobující malárii, je enzym zvaný diadenosin-trifosfát-hydroláza (PfAp3A). Jedna molekula cyclomarinu A se váže na dimerní PfAp3A a zabraňuje tak tvorbě enzym⋅substratového komplexu (Bürstner et al., 2015). Cyclomarin A je vzácným příkladem přírodního jedu s dvěma odlišnými a specifickými mechanismy molekulárního účinku.
     Protože malárie je přes všechna omezení jejího šíření stále jednou z nejničivějších lidských chorob, mohly by přírodní látky typu cyclomarinu A představovat novou kategorii léků pro boj s touto hroznou parazitární nemocí.

Literatura
Bürstner N, Roggo S, Ostermann N, Blank J, Delmas C, Freuler F, Gerhartz B, Hinniger A, Hoepfner D, Liechty B, Mihalic M, Murphy J, Pistorius D, Rottmann M,  Thomas JR, Schirle M, Schmitt EK. Gift from Nature: Cyclomarin A Kills Mycobacteria and Malaria Parasites by Distinct Modes of Action. Chembiochem. 2015; 16(17): 2433-2436.
Penn K, Jenkins C, Nett M, Udwary DW, Gontang EA, McGlinchey RP, Foster B, Lapidus A, Podell S, Allen EE, Moore BS, Jensen PR. ISME J. 2009; 3: 1193–1203.
Schmitt EK, Riwanto M, Sambandamurthy V, Roggo S, Miault C, Zwingelstein C, Krastel P, Noble C, Beer D, Rao SP, Au M, Niyomrattanakit P, Lim V, Zheng J, Jeffery D, Pethe K, Camacho LR. The natural product cyclomarin kills Mycobacterium tuberculosis by targeting the ClpC1 subunit of the caseinolytic protease. Angew Chem Int Ed Engl. 2011; 50(26): 5889-5891.
Sugiyama H, Shioiri T, Yokokawa F. Syntheses of four unusual amino acids, constituents of cyclomarin A. Tetrahedron Letters, 2002; 43(19): 3489-3492.
Vasudevan D, Rao SP, Noble CG. Structural basis of mycobacterial inhibition by cyclomarin A. J Biol Chem. 2013; 288(43): 30883-30891.
 
 







Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
http://toxicology.cz

Tento článek najdete na adrese:
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=866