Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Sansalvamid A, cyklický depsipeptid s protinádorovou aktivitou

Sansalvamid A, cyklický depsipeptid s protinádorovou aktivitou

Jiří Patočka

Sansalvamid A je přírodní látka, kterou izolovali v roce 1999 prof. Fenical a jeho spolupracovníci z mořské mikromycety sp. Fusarium (Belofsky et al., 1999). Jedná se o cyklický depsipeptid, složený z pěti aminokyselin, který vykazuje protinádorovou aktivitu. Látka byla již v roce 2000 připravena v laboratoři desetistupňovou syntézou (Lee a Silverman, 2000) a posléze ještě mnohokrát za pomocí jednodušších postupů (Gu et al., 2002). Připraveny byly také četné deriváty sansalvamidu A s cytotoxickou a protinárorovou aktivitou (Carroll et al., 2005; Otrubova et al., 2006; Ujiki et al., 2006), často větší, než původní přírodní látka (Styers et al., 2006; Davis et al., 2012).

Druhá generace syntetických derivátů sansalvamidu A vykazuje vysokou a selektivní protinádorovou aktivitu u několika typů nádorů, včetně nádorů tlustého střeva, pankreatu, prsu, prostaty a melanomu (Pan et al., 2007; Rodriguez et al., 2007). Mnohé synteticky připravené deriváty jsou účinné i u rakovinných buněčných linií, které jsou rezistentní proti běžným kancerostatikům (Otrubova et al., 2008).
Četné studie vztahu struktury a aktivity (Otrubova et al., 2006; Alexander et al., 2009; Pan et al., 2009) pomohly objasnit mechanismus protinádorového účinku těchto cyklických depsipeptidů (Ramsey et al., 2012). Tyto látky působí cytostaticky a zastavují buněčný cyklus v G1 fázi s up-regulací p21, down-regulací cyklinů D1, E a A, a cdk4 (Heiferman et al., 2010). Sansalvamidy se váží alostericky na onkogenní protein Hsp90 (Sellers et al., 2010; Vasko et al., 2010) a mění jeho vlastnosti. Výsledky studií ukazují, že intenzivně tlumí růst buněk u rakoviny slinivky břišní a představují tak potenciální protinádorovou terapii této nemoci (Heiferman et al., 2010).

Literatura
Alexander LD, Sellers RP, Davis MR, Ardi VC, Johnson VA, Vasko RC, McAlpine SR. Evaluation of di-sansalvamide A derivatives: synthesis, structure-activity relationship, and mechanism of action. J Med Chem. 2009; 52(24): 7927-7930.
Belofsky GN, Jensen PR, Fenical W. Sansalvamide: A new cytotoxic cyclicdepsipeptide produced by a marine fungus of the genus Fusarium. Tetrahedron Letters, 1999; 40(15): 2913-2916.
Carroll CL, Johnston JV, Kekec A, Brown JD, Parry E, Cajica J, Medina I, Cook KM, Corral R, Pan PS, McAlpine SR. Synthesis and cytotoxicity of novel sansalvamide A derivatives. Org Lett. 2005; 7(16): 3481-3484. Erratum in: Org Lett. 2005; 7(21): 4785.
Davis MR, Singh EK, Wahyudi H, Alexander LD, Kunicki JB, Nazarova LA, Fairweather KA, Giltrap AM, Jolliffe KA, McAlpine SR. Synthesis of sansalvamide A peptidomimetics: triazole, oxazole, thiazole, and pseudoproline containing compounds. Tetrahedron. 2012; 68(4): 1029-1051.
Gu W, Liu S S, Silverman RB. Solid-phase, Pd-catalyzed silicon-aryl carbon bond formation. Synthesis of sansalvamide A peptide. Org Lett. 2002; 4(23): 4171-4174.
Heiferman MJ, Salabat MR, Ujiki MB, Strouch MJ, Cheon EC, Silverman RB, Bentrem DJ. Sansalvamide induces pancreatic cancer growth arrest through changes in the cell cycle. Anticancer Res. 2010; 30(1): 73-78.
Lee Y, Silverman RB. Rapid, high-yield, solid-phase synthesis of the antitumor antibiotic sansalvamide A using a side-chain-tethered phenylalanine building block. Org Lett. 2000; 2(23): 3743-3746.
Otrubova K, Lushington G, Vander Velde D, McGuire KL, McAlpine SR. Comprehensive study of sansalvamide A derivatives and their structure-activity relationships against drug-resistant colon cancer cell lines. J Med Chem. 2008; 51(3): 530-544.
Otrubova K, Styers TJ, Pan PS, Rodriguez R, McGuire KL, McAlpine SR. Synthesis and novel structure-activity relationships of potent sansalvamide A derivatives. Chem Commun (Camb). 2006; (9): 1033-1034.
Pan PS, McGuire KL, McAlpine SR. Identification of Sansalvamide a analog potent against pancreatic cancer cell lines. Bioorg Med Chem Lett. 2007; 17(18): 5072-5077.
Pan PS, Vasko RC, Lapera SA, Johnson VA, Sellers RP, Lin CC, Pan CM, Davis MR, Ardi VC, McAlpine SR. A comprehensive study of Sansalvamide A derivatives: The structure-activity relationships of 78 derivatives in two pancreatic cancer cell lines. Bioorg Med Chem. 2009; 17(16): 5806-5825.
Rodriguez RA, Pan PS, Pan CM, Ravula S, Lapera S, Singh EK, Styers TJ, Brown JD, Cajica J, Parry E, Otrubova K, McAlpine SR. Synthesis of second-generation sansalvamide A derivatives: novel templates as potential antitumor agents. J Org Chem. 2007; 72(6): 1980-2002.
Styers TJ, Kekec A, Rodriguez R, Brown JD, Cajica J, Pan PS, Parry E, Carroll CL, Medina I, Corral R, Lapera S, Otrubova K, Pan CM, McGuire KL, McAlpine SR. Synthesis of Sansalvamide A derivatives and their cytotoxicity in the MSS colon cancer cell line HT-29. Bioorg Med Chem. 2006; 14(16): 5625-5631.
Sellers RP, Alexander LD, Johnson VA, Lin CC, Savage J, Corral R, Moss J, Slugocki TS, Singh EK, Davis MR, Ravula S, Spicer JE, Oelrich JL, Thornquist A, Pan CM, McAlpine SR. Design and synthesis of Hsp90 inhibitors: exploring the SAR of Sansalvamide A derivatives. Bioorg Med Chem. 2010; 18(18): 6822-6856..
Ujiki MB, Milam B, Ding XZ, Roginsky AB, Salabat MR, Talamonti MS, Bell RH, Gu W, Silverman RB, Adrian TE. A novel peptide sansalvamide analogue inhibits pancreatic cancer cell growth through G0/G1 cell-cycle arrest. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 340(4): 1224-1228.
Vasko RC, Rodriguez RA, Cunningham CN, Ardi VC, Agard DA, McAlpine SR. Mechanistic studies of Sansalvamide A-amide: an allosteric modulator of Hsp90. ACS Med Chem Lett. 2010; 1(1): 4-8.