Trichostatin A – inhibitor histondeacetylázy
Jiří Patočka
Histondeacetylázy (HDAC) představují skupinu enzymů, které katalyzují deacetylaci aminoskupiny lysinů v N-terminální části jaderných histonů. Komplex všech v buňce přítomných HDAC označujeme jako acetylom (Feller et al., 2015). HDAC regulují řadu procesů a přispívají k udržení specifických buněčných funkcí. V současné době je známo 18 histondeacetyláz, které rozdělujeme do 3 skupin na základě jejich homologie s proteiny kvasinek (Chen et al., 2015).
TRICHOSTATIN A
Skupina HDAC I (HDAC 1, 2, 3 a 8) tvořena jadernými proteiny, které jsou homologní s proteinem kvasinek Rpd3 o molekulové hmotnosti 22-55 kDa. Skupina HDAC II (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 a 10) je homologní s HDA1 v kvasinkách a zahrnuje HDAC 4, 5, 6, 7, 9 a 10. Podle struktury deacetylační domény rozdělujeme tuto skupinu na 2 podtřídy IIa a IIb. HDAC II jsou enzymy, které putují mezi jádrem a cytoplazmou. Podle struktury deacetylační domény je tato skupinu HDAC rozdělena na 2 podtřídy - IIa a IIb. Jejich molekulová hmotnost se pohybuje od 120 do 130 kDa. Skupina HDAC III (HDAC 11 až 18) zahrnuje NADH závislou Sir rodinu deacetyláz, která je rezistentní vůči inhibici trichostatinem A, suberoylanilid hydroxamovou kyselinou a kyselinou valproovou. Histondeacetylázy představují terapeutický cíl pro řadu nemocí (Abend A, Kehat, 2015).
Inhibitory histondeacetyláz (HDACI) představují slibné sloučeniny pro možné využití v terapii nádorových onemocnění. Jedná se o chemicky strukturně odlišné látky, které spojuje schopnost inhibovat enzymovou aktivitu histonových deacetyláz. Způsobují tím rozvolnění terciární struktury chromatinu a umožňují přístup transkripčních faktorů. První z inhibitorů histondeacetyláz, kyselina suberoylanilid hydroxamová (SAHA), byla v roce 2006 uznána americkým Úřadem pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) jako lék pro terapii kožního T-buněčného lymfomu.
Trichostatin A je také inhibitorem histondeacetyláz a to skupiny I a skupiny II, nikoliv však skupiny III (Yoshida, 2007). Má četné biologické účinky, je také dosti toxický (Vanhaecke et al., 2004), ale jeho nejcennější vlastností je asi jeho schopnost potlačovat zánětlivé reakce v neuroglii způsobené endogenními neurotoxiny a s tím související schopnost modulovat cytokiny vyvolané změny kognitivních funkcí (Hsing et al., 2015). Mohl by tak najít uplatnění v terapii neurodegenerativních onemocnění jako je Parkinsonova (Harrison a Dexter, 2013) nebo Alzheimerova choroba (Yang et al., 204a,b).
Literatura
Abend A, Kehat I. Histone deacetylases as therapeutic targets--from cancer to cardiac disease. Pharmacol Ther. 2015; 147: 55-62.
Feller C, Forné I, Imhof A, Becker PB. Global and specific responses of the histone acetylome to systematic perturbation. Mol Cell. 2015; 57(3): 559-571.
Harrison IF, Dexter DT. Epigenetic targeting of histone deacetylase: therapeutic potential in Parkinson's disease? Pharmacol Ther. 2013; 140(1): 34-52.
Hsing CH, Hung SK, Chen YC, Wei TS, Sun DP, Wang JJ, Yeh CH. Histone Deacetylase Inhibitor Trichostatin A Ameliorated Endotoxin-Induced Neuroinflammation and Cognitive Dysfunction. Mediators Inflamm. 2015;2015:163140.
Chen HP, Zhao YT, Zhao TC. Histone deacetylases and mechanisms of regulation of gene expression. Crit Rev Oncog. 2015; 20(1-2): 35-47.
Vanhaecke T, Papeleu P, Elaut G, Rogiers V. Trichostatin A-like hydroxamate histone deacetylase inhibitors as therapeutic agents: toxicological point of view. Curr Med Chem 2004; 11(12): 1629–43
Yang W, Chauhan A, Mehta S, Mehta P, Gu F, Chauhan V. Trichostatin A increases the levels of plasma gelsolin and amyloid beta-protein in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Life Sci. 2014a; 99(1-2): 31-36.
Yang W, Chauhan A, Wegiel J, Kuchna I, Gu F, Chauhan V. Effect of trichostatin A on gelsolin levels, proteolysis of amyloid precursor protein, and amyloid beta-protein load in the brain of transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res. 2014b; 11(10): 1002-1011.
