Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Amsacrin, protinádorový lék dvojího účinku

Amsacrin, protinádorový lék dvojího účinku

Jiří Patočka

Amsacrin (4'-(9-acridinylamino)methansulfon-m-anisidid) je synteticky připravená látka s protinádorovým účinkem, jejíž molekula je složena ze dvou struktur s rozdílným mechanismem působení na rakovinnou buňku (Issell, 1980). Akridinová část molekuly má planární strukturu a funguje jako interkalátor DNA, takže blokuje replikace DNA i její transkripci (Demeunynck et al., ). Druhá, methansulfon-m-anisidinová část molekuly, funguje jako inhibitor topoizomerázy II, enzymu schopného rozplést dvoušroubovici DNA o jednu až dvě otočky a poté opět spojit rozrušený řetězec do celistvé podoby (Ketron et al., 2012).

Liu et al. (2014) prokázali, že amsacrin indukuje down-regulaci matrixových metaloproteináz MMP-2/MMP-9 pomocí současného potlačení genové transkripce mRNA a stability lidských leukemických buněk. Převážná část klinických studií s amsacrinem je zaměřena na léčbu akutní lymfoblastické leukémie (Reman et al., 2005; Horstmann et al., 2005; Sung et al., 2005; Zohren et al., 2009).

Literatura
Demeunynck M, Charmantray F, Martelli A. Interest of acridine derivatives in the anticancer chemotherapy. Curr Pharm Des. 2001; 7(17): 1703-1724.
Horstmann MA, Hassenpflug WA, zur Stadt U, Escherich G, Janka G, Kabisch H. Amsacrine combined with etoposide and high-dose methylprednisolone as salvage therapy in acute lymphoblastic leukemia in children. Haematologica. 2005; 90(12): 1701-1703.
Issell BF. Amsacrine (AMSA). Cancer Treat Rev. 1980; 7(2): 73-83.
Ketron AC, Denny WA, Graves DE, Osheroff N. Amsacrine as a topoisomerase II poison: importance of drug-DNA interactions. Biochemistry 2012; 51(8): 1730-1739.
Liu WH, Chen YJ, Chien JH, Chang LS. Amsacrine suppresses matrix metalloproteinase-2 (MMP-2)/MMP-9 expression in human leukemia cells. J Cell Physiol. 2014; 229(5): 588-598.
Reman O, Buzyn A, Lhéritier V, Huguet F, Kuentz M, Stamatoullas A, Delannoy A, Fegueux N, Micléa JM, Boiron JM, Vernant JP, Gardin C, Hacini M, Georges M, Fière D, Thomas X; Groupe d'Etude et de Traitement de la Leucémie Aiguë Lymphoblastique de l'Adulte. Rescue therapy combining intermediate-dose cytarabine with amsacrine and etoposide in relapsed adult acute lymphoblastic leukemia. Hematol J. 2004; 5(2): 123-129.
Sung WJ, Kim DH, Sohn SK, Kim JG, Baek JH, Jeon SB, Moon JH, Ahn BM, Lee KB. Phase II trial of amsacrine plus intermediate-dose Ara-C (IDAC) with or without etoposide as salvage therapy for refractory or relapsed acute leukemia. Jpn J Clin Oncol. 2005; 35(10): 612-616.
Zohren F, Czibere A, Bruns I, Fenk R, Schroeder T, Gräf T, Haas R, Kobbe G. Fludarabine, amsacrine, high-dose cytarabine and 12 Gy total body irradiation followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is effective in patients with relapsed or high-risk acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant. 2009; 44(12): 785-792.