Hibarimiciny, přírodní inhibitory tyrozinkináz
Publikováno: Úterý, 02.06. 2015 - 11:17:17
Téma: prof Patočka


Hibarimiciny, přírodní inhibitory tyrozinkináz

Jiří Patočka

     Hibarimiciny jsou přírodní naftylnaftochinony, které byly objeveny jako sekundární metabolity půdní bakterie Microbispora rosea subsp. hibaria TP-A0121, která byla objevena ve vzorku půdy odebraném 2. června 1995 v Hibari, prefektuře Toyama, Japonsko. Dnes je tomu tedy právě dvacet let, co japonští výzkumníci odebrali vzorek půdy, ve kterém pak nalezli 10 strukturně příbuzných látek, které nazvali hibarimiciny. Pojďme se podívat, co se za dvacet let výzkumu těchto látek zjistilo.
     Chemická struktura hibarimicinů byla objasněna na základě 2D NMR spekter a využití metod COSY, CH-COSY, HMBC, NOE a NOESY (Hori et al., 1998). Bylo zjištěno, že je tvořena dvěma motivy vysoce oxidizovaných naftylnaftochinonů tvořících aglykon. Ten je u všech hibarimicinů stejný a jednotlivé látky se liší pouze v počtu a struktuře cukrů umístěných na obvodu sloučenin. Až dosud bylo nalezeno 10 strukturně podobných hibarimicinů. Dále bylo zjištěno, že hibarimicin B je totožný s již dříve objeveným angelmicinem B (Yokoyama et al., 1996).



     Nejvýznamnějším biologickým účinkem hibarimicinů je jejich schopnost inhibovat tyrozinkinázy, enzymy ze skupiny proteinkináz, které fosforylují cílový protein se zbytky tyrozinu. Tyrozinkinázy katalyzují fosforylaci mnoha substrátů, které jsou často součástí buněčných signálních drah (Punt, 1992). Těmito drahami se signály zachycené na buněčném povrchu prostřednictvím specifických receptorů přenáší k cílovým strukturám v cytoplazmě nebo jádře. K aktivaci tyrozinkináz dochází navázáním ATP na enzym v místě jeho aktivního centra, zvaném „kapsa“ a výsledným efektorem signalizace je transkripční faktor, který se podílí na regulaci exprese cílového genu (Li et al., 2015).
     Protože tyrozinkinázy regulují velké množství biologických procesů, jsou jejich inhibitory velmi perspektivními látkami pro cílené terapie (Ghatalia et al., 2015; Tartarone et al., 2015). Existuje také velký počet kináz podílejících se na aktivaci onkogenních signálních drah. Připravit inhibitory, které by cíleně interagovaly s „kapsou“ tyrozinkináz se však dlouho nedařilo. Takovými specifickými inhibitory tyrozinkináz jsou také hibarimiciny (Cho et al., 2002), což z nich činí velmi zajímavou skupinu látek s velkým léčebným potenciálem. Jím podobné syntetické látky by mohly být velkým přínosem pro cílenou terapii (Narayan et al., 2004).
     Dvacet let výzkumu hibarimicinů a jim podobných přírodních i syntetických látek ze skupiny inhibitorů tyrozinkináz přineslo do mediciny zásadně nové principy pro terapii mnoha nemocí. Medicína vstoupila do nové éry, která je charakterizována vývojem „inteligentních“ léků, které jsou namířeny proti specifickým cílům (Giaccone a Zucali, 2007). Molekulární biologie objasnila řadu molekulárních principů buněčné komunikace, přenosu signálu uvnitř buňky i principů metastazování. Tento rozvoj poznání umožnil vývoj cílené molekulární léčby, zejména v oblasti malignit.

Literatura

Ghatalia P, Je Y, Nguyen PL, Trinh QD, Choueiri TK, Sonpavde G. Fatigue with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and mammalian target of rapamycin inhibitors in patients with renal cell carcinoma (RCC) and other malignancies: A meta-analysis of randomized clinical trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2015 Apr 9. pii: S1040-8428(15)00062-1 [Epub ahead of print]
Giaccone G., Zucali P. Signal transduction inhibitors, HER family, EGFR inhibition, and clinical achievements. In Giaccone G. , Soria JCH. Targeted therapies in oncology. New York: Informa healthcare, 2007, p. 19-23.
Hori H, Igarashi Y, Kajiura T, Furumai T, Higashi K, Ishiyama T, Uramota M, Uehara Y, Oki T. Signal transduction inhibitors, hibarimicins A, B, C, D and G produced by Microbispora. II. Structural studies. J Antibiot (Tokyo). 1998; 51(4): 402-417.
Cho SI, Fukazawa H, Honma Y, Kajiura T, Hori H, Igarashi Y, Furumai T, Oki T,  Uehara Y. Effects of hibarimicins and hibarimicin-related compounds produced by Microbispora on v-Src kinase activity and growth and differentiation of human myeloid leukemia HL-60 cells. J Antibiot (Tokyo). 2002; 55(3): 270-278.
Li CY, Yang LC, Guo K, Wang YP, Li YG. Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1: a critical phosphatase manipulating mitogen-activated protein kinase signaling in cardiovascular disease (review). Int J Mol Med. 2015; 35(4):1095-1102.
Narayan S, Roush WR. Studies toward the total synthesis of angelmicin B (hibarimicin B): Synthesis of a model CD-D'arylnaphthoquinone. Organic Letters, 2004; 6(21): 3789-3792.
Punt CJ. Regulation of hematopoietic cell function by protein tyrosine kinase-encoding oncogenes, a review. Leuk Res. 1992; 16(6-7): 551-559.
Tartarone A, Lerose R. Clinical approaches to treat patients with non-small cell lung cancer and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor acquired resistance. Ther Adv Respir Dis. 2015 May 27. pii: 1753465815587820. [Epub ahead of print]
Yokoyama A, Okabe-Kado J, Uehara Y, Oki T, Tomoyasu S, Tsuruoka N, Honma Y. Angelmicin B, a new inhibitor of oncogenic signal transduction, inhibits growth and induces myelomonocytic differentiation of human myeloid leukemia HL-60 cells. Leuk Res. 1996; 20(6): 491-497.







Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
http://toxicology.cz

Tento článek najdete na adrese:
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=783