Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Pancratistatin, cytotoxický alkaloid pavoučích lílií

Pancratistatin, cytotoxický alkaloid pavoučích lílií

Jiří Patočka

Pancratistatin (1R,2S,3S,4S,4aR,11bR)-1,2,3,4,7-pentahydroxy-2,3,4,4a,5,11b-hexahydro-1H-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenanthridin-6-on) je přírodní látka, která byla objevena v cibulkách havajské rostliny Pancratium littorale (Pettit et al., 1986) z rodiny tzv. pavoučích lílií (spider lily). Pavoučí lilie patří do čeledi amarylkovitých z řádu liliotvarých rostlin. Jsou původem z Číny, ale velmi zdomácněly také v Japonsku, kde dostaly jméno Higanbana. Název je odvozen z jejich dlouhých pestíků, které dodávají květům podobu pavouka. Podobnost s pavouky je ještě zvýrazněna také tím, že rostliny mají jedovaté cibulky.

Rostliny mají tradici jako léčivé rostliny s protinádorovým účinkem (Fox, 1991). Takovou látkou s protinádorovým účinkem je také pancratistatin (Torres-Labandeira et al., 1991; Pettit et al., 1993, 1995). Cytotoxická aktivita pancratistatinu a jemu podobných derivátů spočívá v blokování buněčného dělení, které zastavuje v G0/G1 fázi (Mutsuga et al., 2002). Pancratistatin indukuje apoptózu aktivací kaspázy-3 (Kekre et al., 2005). Apoptóza je selektivně soustředěna pouze na rakovinné buňky a pancratistatin působí v mitochnodriích (McLachlan et al., 2005). Aktivace mitochondriální dráhy apoptózy způsobuje zvýšení hladiny reaktivních kyslíkových radikálů (ROS), snížení ATP a permeability mitochondriální membrány (Griffin et al., 2011). V kombinaci s antiestrogenním Tamoxifenem má pancratistatin synergický efekt (Ray et al., 2008; Siedlakowski et al., 2008).
Pancratistatin a jeho syntetické deriváty představují novou skupiny protinádorově účinných látek, které jsou vysoce účinné u některých typů nádorů (Ray erta l., 2008; Shnyder et al., 2008; Chatterjee et al., 2011)

Literatura
Fox BW. Medicinal plants in tropical medicine. 2. Natural products in cancer treatment from bench to the clinic. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1991; 85(1): 22-25.
Griffin C, Hamm C, McNulty J, Pandey S. Pancratistatin induces apoptosis in clinical leukemia samples with minimal effect on non-cancerous peripheral blood mononuclear cells. Cancer Cell Int. 2010; 10: 6.
Griffin C, Karnik A, McNulty J, Pandey S. Pancratistatin selectively targets cancer cell mitochondria and reduces growth of human colon tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2011; 10(1): 57-68.
Chatterjee SJ, McNulty J, Pandey S. Sensitization of human melanoma cells by tamoxifen to apoptosis induction by pancratistatin, a nongenotoxic natural compound. Melanoma Res. 2011; 21(1): 1-11.
Kekre N, Griffin C, McNulty J, Pandey S. Pancratistatin causes early activation of caspase-3 and the flipping of phosphatidyl serine followed by rapid apoptosis specifically in human lymphoma cells. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; 56(1): 29-38.
McLachlan A, Kekre N, McNulty J, Pandey S. Pancratistatin: a natural anti-cancer compound that targets mitochondria specifically in cancer cells to induce apoptosis. Apoptosis. 2005; 10(3): 619-630.
Mutsuga M, Kojima K, Yamashita M, Ohno T, Ogihara Y, Inoue M. Inhibition of cell cycle progression through specific phase by pancratistatin derivatives. Biol Pharm Bull. 2002; 25(2): 223-228.
Pettit GR, Gaddamidi V, Herald DL, Singh SB, Cragg GM, Schmidt JM, Boettner FE, Williams M, Sagawa Y. Antineoplastic agents, 120. Pancratium littorale. J Nat Prod. 1986; 49(6): 995-1002.
Pettit GR, Pettit GR 3rd, Backhaus RA, Boettner FE. Antineoplastic agents, 294. Variations in the formation of pancratistatin and related isocarbostyrils in Hymenocallis littoralis. J Nat Prod. 1995; 58(1): 37-43.
Pettit GR, Pettit GR 3rd, Backhaus RA, Boyd MR, Meerow AW. Antineoplastic agents, 256. Cell growth inhibitory isocarbostyrils from Hymenocallis. J Nat Prod. 1993; 56(10): 1682-1687.
Ray S. Synergy of Pancratistatin and Tamoxifen in inducing apoptosis in breast cancer cells. Cancer Biol Ther. 2008; 7(3): 385-386.
Siedlakowski P, McLachlan-Burgess A, Griffin C, Tirumalai SS, McNulty J, Pandey S. Synergy of Pancratistatin and Tamoxifen on breast cancer cells in inducing apoptosis by targeting mitochondria. Cancer Biol Ther. 2008; 7(3): 376-384.
Shnyder SD, Cooper PA, Millington NJ, Gill JH, Bibby MC. Sodium pancratistatin 3,4-o-cyclic phosphate, a water-soluble synthetic derivative of pancratistatin, is highly effective in a human colon tumor model. J Nat Prod. 2008; 71(3): 321-324.
Torres-Labandeira JJ, Davignon P, Pitha J. Oversaturated solutions of drug in hydroxypropylcyclodextrins: parenteral preparation of pancratistatin. J Pharm Sci. 1991; 80(4): 384-386.