Leucettamoly, toxické polyaminy mořských hub Leucetta sp.
Publikováno: Úterý, 07.04. 2015 - 10:43:30
Téma: prof Patočka
Leucettamoly, toxické polyaminy mořských hub Leucetta sp.
Jiří Patočka Mořské houby (Porifera) jsou neuvěřitelně bohatým zdrojem přírodních látek nezvyklé struktury a často i nezvyklých biologických účinků. Takovými látkami jsou i leucettamoly, které byly nalezeny při systematickém průzkum devíti druhů indo-pacifických vápnitých hub rodu Leucetta, vedle velkého množství dalších biologicky aktivních látek (Crews et al., 2003).
Vápnité houby (Calcarea) se od ostatních tříd mořských hub odlišují chemismem jehlic, které nejsou tvořeny opálem, ale kalcitem a vzácněji i aragonitem. Jejich jehlice jsou jednoosé, třípaprsčité nebo čtyřpaprsčité.
V houbách rodu Leucetta byly nalezeny tři druhy bioaktivních alkaloidů: 1 – 2-amino-imidazoly jako je dorimidazol A, 2 – polynenasycené mastné aminoalkoholy (PUFAA) a 3 – leucattemoly A a B. Z těch posledních je nejčastější leucettamol A, který lze po stránce chemické charakterizovat jako dimerický sfingolipid (Dalisay et al., 2009). 
Leucettamol A inhibuje tvorbu komplexu složeného z ubikvitinu E2, enzymu Ubc13 a Uev1A. Je to první známý inhibitor interakce Ubc13-Uev1A (Tsukamoto et al., 2008). Předpokládá se, že takovéto inhibitory by mohly vést k vývoji nových protinádorových léků, založených na upregulaci aktivity nádorového supresoru p53. K inhibici komplexu Ubc13-Uev1A leucattamolem A jsou nutné volné hydroxylové skupiny v jeho molekule. Jejich acetylací schopnost inhibice mizí. Naopak schopnost inhibice se zvyšuje hydrogenací látky (Tsukamoto et al., 2008). Leucattemoly působí také jako non-elektrofilní aktivátory TRPA1 kanálu a jsou silnými inhibitory icilin zprostředkované aktivace TRPM8 kanálu. Příprava malé série polosyntetických derivátů odhalila zajímavé detaily o vztazích mezi strukturou a aktivitou (Chianese et al., 2012).
Leucettamol A nezůstal dlouho jedinou známou látkou schopnou inhibovat tvorbu komplexu Ubc13-Uev1A. Další dva inhibitory tohoto komplexu byly nalezeny v indonéské mořské houbě Lissodendryx fibrosa. Jedná se sulfonované bis-steroly, manadosteroly A a B (Ushiyama et al., 2012). Manadosteroly také inhibují interakci Ubc13-Uev1A a jsou účinnější než leucettamol A (IC50, 106 pM).
Literatura
Crews P, Clark DP, Tenney K. Variation in the alkaloids among indo-pacific Leucetta sponges. J Nat Prod. 2003; 66(2): 177-182.
Dalisay DS, Tsukamoto S, Molinski TF. Absolute configuration of the alpha,omega-bifunctionalized sphingolipid leucettamol A from Leucetta microrhaphis by deconvoluted exciton coupled CD. J Nat Prod. 2009; 72(3): 353-539.
Chianese G, Fattorusso E, Putra MY, Calcinai B, Bavestrello G, Moriello AS, De Petrocellis L, Di Marzo V, Taglialatela-Scafati O. Leucettamols, bifunctionalized marine sphingoids, act as modulators of TRPA1 and TRPM8 channels. Mar Drugs. 2012; 10(11): 2435-2447.
Tsukamoto S, Takeuchi T, Rotinsulu H, Mangindaan RE, van Soest RW, Ukai K, Kobayashi H, Namikoshi M, Ohta T, Yokosawa H. Leucettamol A: a new inhibitor of Ubc13-Uev1A interaction isolated from a marine sponge, Leucetta aff. microrhaphis. Bioorg Med Chem Lett. 2008; 18(24): 6319-6320.
Ushiyama S, Umaoka H, Kato H, Suwa Y, Morioka H, Rotinsulu H, Losung F, Mangindaan RE, de Voogd NJ, Yokosawa H, Tsukamoto S. Manadosterols A and B, sulfonated sterol dimers inhibiting the Ubc13-Uev1A interaction, isolated from the marine sponge Lissodendryx fibrosa. J Nat Prod. 2012; 75(8): 1495-1499.
|
|