Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Makrosfelidy, makrolidová antibiotika

Makrosfelidy, makrolidová antibiotika

Jiří Patočka

Makrosfelidy jsou skupinou 16-členných makrolidových antibiotik, které byly prvně izolovány z kultivačního média půdní mikromycety Microsphaeropsis sp. FO-5050 (Hayashi et al., 1995; Fukami et al., 1999). Později však byly nalezeny i jako produkty vláknité houby Periconia byssoides, získané z útrob mořského plže Aplysia kurodai, známého jako mořský zajíc (Yamada et al., 2002). Makrosfelid A je také produkován hyperparazitickou houbou Coniothyrium minitans (McQuilken et al., 2003), která žije na sklerociích hlízenek Sclerotinia spp. a rychle je rozkládá. Spóry houby C. minitans se proto preventivně zapravují do půdy jako biologický prostředek proti hlízenkám (Gerlagh et al., 1999).

V přírodě nalezených makrosfelidů je dnes známo osm, ale určitě to není konečné číslo. Všechny makrosfelidy byly připraveny také synteticky (Kobayashi et al., 2001; Ono et al., 2002; Akita et al., 2003; Takahashi et al., 2003; Kawaguchi et al., 2004; Paek et al., 2005, 2009; Matsuya et al., 2009; Yun et al., 2009) a podle úctyhodného počtu publikovaných syntéz je zřejmé, že chemici věnují těmto látkám větší pozornost než farmakologové a lékaři.
Makrosfelidy jsou účinnými inhibitory buněčné adheze (Takamatsu et al., 1996, 1997; Hayashi a Omura, 1998) a potlačují plicní metastázy B16/BL6 buněk tím, že inhibují adhezi buněk na endoteliální buňky prostřednictvím SLE(x) molekuly (Fukami et al., 2002). Účinnost indukované apoptózy vyvolané účinkem makrosfelidů je zvyšována hypertermií (41 °C) (Ahmed et al., 2007). Některé synteticky připravené makrosfelidy vykazují vyšší apoptickou účinnost než v přírodě nalezené látky (Ahmed et al., 2009; Heo et al., 2014).

Literatura
Ahmed K, Matsuya Y, Nemoto H, Zaidi SF, Sugiyama T, Yoshihisa Y, Shimizu T, Kondo T. Mechanism of apoptosis induced by a newly synthesized derivative of macrosphelides with a thiazole side chain. Chem Biol Interact. 2009; 177(3): 218-226.
Ahmed K, Zhao QL, Matsuya Y, Yu DY, Salunga TL, Nemoto H, Kondo T. Enhancement of macrosphelide-induced apoptosis by mild hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2007; 23(4): 353-361.
Akita H, Nakamura H, Ono M. Total synthesis of (+)-macrosphelides A, C, E, F, and G based on enzymatic function. Chirality. 2003; 15(4): 352-359.
Fukami A, Iijima K, Hayashi M, Komiyama K, Omura S. Macrosphelide B suppressed metastasis through inhibition of adhesion of sLe(x)/E-selectin molecules. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 291(4): 1065-1070.
Fukami A, Taniguchi Y, Nakamura T, Rho MC, Kawaguchi K, Hayashi M, Komiyama K, Omura S. New members of the macrosphelides from Microsphaeropsis sp. FO-5050 IV. J Antibiot (Tokyo). 1999; 52(5): 501-504.
Gerlagh M, Goossen-Van De Geijn HM, Fokkema NJ, Vereijken PFG. Long-term biosanitation by application of Coniothyrium minitans on Sclerotinia sclerotiorum-infected crops. Phytopathology 1999; 89(2): 141-147.
Hayashi M, Kim YP, Hiraoka H, Natori M, Takamatsu S, Kawakubo T, Masuma R, Komiyama K, Omura S. Macrosphelide, a novel inhibitor of cell-cell adhesion molecule. I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activities. J Antibiot (Tokyo). 1995; 48(12): 1435-1439.
Hayashi M, Omura S. [Actions of macrosphelide, a cell adhesion inhibitor]. Jpn J Antibiot. 1998; 51 Suppl A: 68-71. Japanese.
Heo YM, Lee H, Shin YK, Paek SM. Development of an advanced synthetic route to macrosphelides and its application to the discovery of a more potent macrosphelide derivative. Molecules. 2014; 19(10): 15572-15583.
Kawaguchi T, Funamori N, Matsuya Y, Nemoto H. Total synthesis of macrosphelides A, B, and E: first application of ring-closing metathesis for macrosphelide synthesis. J Org Chem. 2004; 69(2): 505-509.
Kobayashi Y, Kumar GB, Kurachi T, Acharya HP, Yamazaki T, Kitazume T. Furan ring oxidation strategy for the synthesis of macrosphelides A and B. J Org Chem. 2001; 66(6): 2011-2018.
Matsuya Y, Kobayashi Y, Kawaguchi T, Hori A, Watanabe Y, Ishihara K, Ahmed K, Wei ZL, Yu DY, Zhao QL, Kondo T, Nemoto H. Design, synthesis, and biological evaluation of artificial macrosphelides in the search for new apoptosis-inducing agents. Chemistry. 2009; 15(23): 5799-5813.
McQuilken MP, Gemmell J, Hill RA, Whipps JM. Production of macrosphelide A by the mycoparasite Coniothyrium minitans. FEMS Microbiol Lett. 2003; 219(1): 27-31.
Ono M, Nakamura H, Arakawa S, Honda N, Akita H. Formal total synthesis of (+)-macrosphelide A based on regioselective hydrolysis using lipase. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2002; 50(5): 692-696.
Paek SM, Seo SY, Kim SH, Jung JW, Lee YS, Jung JK, Suh YG. Concise syntheses of (+)-macrosphelides A and B. Org Lett. 2005; 7(15): 3159-3162.
Paek SM, Yun H, Kim NJ, Jung JW, Chang DJ, Lee S, Yoo J, Park HJ, Suh YG. Concise syntheses of (+)-macrosphelides A and B: studies on the macro-ring closure strategy. J Org Chem. 2009; 74(2): 554-561.
Takahashi T, Kusaka S, Doi T, Sunazuka T, Omura S. A combinatorial synthesis of a macrosphelide library utilizing a palladium-catalyzed carbonylation on a polymer support. Angew Chem Int Ed Engl. 2003; 42(42): 5230-5234.
Takamatsu S, Hiraoka H, Kim YP, Hayashi M, Natori M, Komiyama K, Omura S. Macrosphelides C and D, novel inhibitors of cell adhesion. J Antibiot (Tokyo). 1997; 50(10): 878-880.
Takamatsu S, Kim YP, Hayashi M, Hiraoka H, Natori M, Komiyama K, Omura S. Macrosphelide, a novel inhibitor of cell-cell adhesion molecule. II. Physiochemical properties and structural elucidation. J Antibiot (Tokyo). 1996; 49(1): 95-98.
Yamada T, Iritani M, Minoura K, Numata A, Kobayashi Y, Wang YG. Absolute stereostructures of cell adhesion inhibitors, macrosphelides H and L, from Periconia byssoides OUPS-N133. J Antibiot (Tokyo). 2002; 55(2): 147-154.
Yun H, Paek SM, Jung JW, Kim NJ, Kim SH, Suh YG. First total syntheses of (-)-macrosphelides J and K and elucidation of their absolute configuration. Chem Commun (Camb). 2009; (18): 2463-2465.