Halichlorin: inhibitor adheze buněk
Publikováno: Neděle, 25.05. 2014 - 09:19:05
Téma: prof Patočka


Halichlorin: inhibitor adheze buněk

Jiří Patočka

     Adheze neboli přilnavost buněk navzájem je důležitá pro existenci vícebuňěčných organismů a pro průběh řady fyziologických i patofyziologických reakcí. Adheze buněk se podílí na hojení ran, při zánětu, imunitní odpovědi, vzniku nádoru a metastáz, atd. Adhezi mají na svědomí specifické adhezní molekuly – proteinové molekuly na povrchu buněk. Adhezní molekuly mají větvenou strukturu a atomy s elektrickým nábojem, takže se s jinými buňkami podobně vybavenými navzájem přitahují. Jejich zvýšená exprese na buněčném povrchu je součástí aktivace příslušných buněk a je stimulována některými cytokiny. Nadměrná a nepřiměřená exprese může způsobit poškození tkání a ztrátu funkce některých buněk. Významnou úlohu hraje adheze patogenů na proteiny ze superrodiny imunoglobulinů, jako je ICAM, VCAM nebo CD44 (Xu et al., 2014).



     Halichlorin ((1S,5R,6S,7E,9R,10Z,19R)-11-Chloro-9-hydroxy-6-methyl-14-oxa-23-azatetracyklo[14.6.2.01,5.019,23]tetrakosa-7,10,16-trien-15-on), který byl izolován z mořské houby Halichondria okadai, tvoří stericky chráněný tricyklický 15-členný lakton, který obsahuje azabicyklo[4.4.0]-uskupení kombinované s 5,6-spiro skeletem (Kuramoto et al., 1996).
     Halichlorin je inhibitorem indukce VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule) (Arimoto et al., 1998), proteinu který je přítomen na aktivovaném endotelu a váže integriny na různých buňkách, např. leukocytech (Tsubosaka et al., 2009). Hodnota IC50 =  7 ug/ml. Ačkoli VCAM-1 i ICAM (Intercelulár Adhesion Molecule) patří do stejné superrodiny imunoglobulinů, halichlorin nemá vliv na ICAM (IC50 > 100 ug/ml ) (Kuramoto et al., 2004). Látky, které blokují indukovanou expresi VCAM-1, mohou být užitečné pro léčbu aterosklerózy, onemocnění koronárních tepen, anginy pectoris  a nekardiovaskulárních zánětlivých onemocnění.
     Ne všechny farmakologické aktivity halichorinu jsou známy. I když je dnes látka dostupná synteticky (např. Liu et al., 2009; Gignoux et al., 2012; Xu et al., 2014), je jen málo laboratoří, kde probíhá její výzkum. Významné je např. sdělení japonských autorů Tsubosaka et al., (2010), že halichlorin je inhibitorem vápníkových kanálů typu L v hladké svalovině cév. To by mohlo mít praktický význam.

Literatura
Arimoto H, Hayakawa I, Kuramoto M, Uemura D. Absolute stereochemistry of halichlorine; a potent inhibitor of VCAM-1 induction. Tetrahedron letters 1998; 39(8): 861-862.
Gignoux C, Newton AF, Barthelme A, Lewis W, Alcaraz ML, Stockman RA. Combining two-directional synthesis and tandem reactions: a short formal synthesis of halichlorine. Org Biomol Chem. 2012; 10(1): 67-69.
Kuramoto M, Arimoto H, Uemura D. Bioactive alkaloids from the sea: A review. Marine Drugs 2004; 2(1): 39-54.
Kuramoto M, Tong C, Yamada K, Chiba T, Hayashi Y, Uemura D. Halichlorine, an inhibitor of VCAM-1 induction from the marine sponge Halichondria okadai Kadata. Tetrahedron letters 1996; 37(22): 3867-3870.
Liu D, Acharya HP, Yu M, Wang J, Yeh VS, Kang S, Chiruta C, Jachak SM, Clive DL. Total synthesis of the marine alkaloid halichlorine: development and use of a general route to chiral piperidines. J Org Chem. 2009; 74(19): 7417-7428.
Tsubosaka Y, Murata T, Kinoshita K, Yamada K, Uemura D, Hori M, Ozaki H. Halichlorine is a novel L-type Ca(2+) channel inhibitor isolated from the marine  sponge Halichondria okadai Kadota. Eur J Pharmacol. 2010; 628(1-3): 128-131.
Tsubosaka Y, Murata T, Yamada K, Uemura D, Hori M, Ozaki H. Halichlorine reduces monocyte adhesion to endothelium through the suppression of nuclear factor-kappaB activation. J Pharm Sci. 2009; 113(3): 208-213.
Xu H, Wang D, Peng C, Huang X, Ou M, Wang N, Xu, H. Rabbit sera containing Compound Danshen Dripping Pill attenuate leukocytes adhesion to TNF-alpha-activated human umbilical vein endothelial cells by suppressing endothelial ICAM-1 and VCAM-1 expression through NF-kappaB signaling pathway. J Cardiovascular Pharm 2014, In press.
Xu S, Unabara D, Uemura D, Arimoto H. Enantioselective total synthesis of pinnaic acid and halichlorine. Chem Asian J. 2014; 9(1): 367-375.







Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
http://toxicology.cz

Tento článek najdete na adrese:
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=667