Nobiletin a 5-O-demethylnobiletin, bioaktivní
flavonoidy mandarinky
Jiří Patočka
Mandarinka, citrusový plod rostliny Citrus reticulata (mandarinka obecná), je nejen chutným ovocem a bohatým zdrojem vitaminu C, ale také potenciálním zdrojem biologicky aktivních látek. Ty by mohly být izolovány jako vedlejší produkt při průmyslovém zpracovávání mandarinek. Vedle mandarinkového oleje, použitelného jak v kosmetice tak v medicíně (Gao et al., 2012; Zhou et al., 2012; Tao et al., 2014), mohly by se tyto citrusové plody stát i zdrojem dalších prakticky využitelných přírodních látek. Ostatně v tradiční čínské medicíně se mandarinky využívají již dávno (Xu et al., 2014).
Takovou skupinou látek jsou např. polyfenolické sloučeniny, zejména flavonoidy (Liu et al., 2913). Mají např. schopnost ničit promyelocytické leukemické buňky (Sugiyama et al., 1993) a mají protizánětlivé účinky (Ho et al., 2009).
Nobiletin a 5-O-demethylnobiletin jsou flavonoidy ze skupiny polymethoxy flavonů, které se nejen nachází ve velkém množství ve šťávě, ale také v listech mandarinky obecné, ale jsou také součástí četných přípravků tradiční čínské medicíny (Zhang et al., 2014). Nobiletin snižuje hladinu sérového LDL (Kurowska a Manthey, 2004) a účinně snižuje plazmatické koncentrace cholesterolu v krvi a může zabránit vzniku aterosklerózy na úrovni cévní stěny tím, že inhibuje tvorbu makrofágů pěnových buněk (Whitman et al., 2005). Nobiletin a 5-O-demethylnobiletin jsou účinnými inhibitory lidských rakovinných buněk prostaty a melanomových buněk (Manthey et al., 2002). Novější studie ukazují, že nobiletin má antiproliferativní aktivitu u buněk plicního karcinomu a to jak in vitro, tak in vivo (Luo et al., 2008). Brzdí proliferaci lidského plicního adenokarcinomu buněčné linie A549. Nobiletin indukuje apoptózu buněk, což způsobuje zástavu buněčného cyklu v G2 / M fázi (Luo et al., 2008). 5-O-Demethylnobiletin má zřejmě podobné spektrum farmakologických účinků jako nedemethylovaná látka (nobiletin) (Bas et al., 2006), ale tyto se mohou mírně lišit (Bas et al., 2007).
Studie Imady et al. (2008) prokázala, že nobiletin účinně narušuje genové exprese agrekanázy -1 a agrekanázy - 2 a poskytla tak důkaz o tom, že tato fytochemikálie zabraňuje destrukci chrupavky u kolagenem indukované artritidy (CIA) (Henrotin et al., 2011). Četné in vivo a in vitro studie také prokázaly protizánětlivé aktivity nobiletinu a jeho metabolitů (Lin et al., 2003). Nobiletin selektivně reguluje aktivitu COX-2, nikoliv však COX-1 expresí mRNA. Nobiletin inhibuje expresi genů podílejících se na zánětu tím, že blokuje vazbu na NF -kB DNA (Choi et al., 2007).
Nobiletin má také neurotrofní účinek. Indukuje růst neuritů v buňkách PC12D u krys feochromocytomové buněčné linie a tento růst je inhibován PD98059 a U0126, nikoliv však K252a. Tyto výsledky naznačují, že nobiletin indukuje růst neuritů aktivací cAMP/PKA / MEK/ERK/MAP kinázy, ale ne TrkA závislé na signální dráze spojené s CRE- zprostředkované genové transkripce (Nagase et al., 2005).
Nedávné studie ukázaly, že učením indukovaná aktivace extracelulární signálem-regulované kinasy (ERK), signalizaci přes N-methyl-D-aspartátové receptory, je nutná pro upevnění výsledného učení o. Tato zjištění vyvolala myšlenku, že kontrola ERK signalizace může být potenciálním cílem pro léčbu kognitivní dysfunkce. Nedávné studie prokázaly, že nobiletin zvyšuje cAMP/proteinkináza A/ ERK signalizaci v kultivovaných krysích hipokampálních neuronech a PC12D buňkách . Jde o prvý důkaz, že tato přírodní látka je schopna obnovit poškození spojenéná s NMDA antagonisty receptoru aktivací ERK v hipokampu. U myší s poškozeným učením vyvolaným podáním dizocilpin maleátu (MK - 801) způsobilo podání 50 mg/kg nobiletinu obnovení funkce učení (Nakajima et al., 2007). Tato studie naznačuje, že látky, které aktivují ERK signál zlepšují kognitivní deficit spojený s hypofunkcí NMDA receptoru, Nobiletin by mohl být molekulou, která pomůže pochopit složité procesy učení a paměti (Matsuzaki et al., 2008) a má potenciál otevřít cestu k novým léčivům Alzheimerovy choroby (Onozuka et al., 2008).
Literatura
Bas E, Recio MC, Giner RM, Máñez S, López-Ginés C, Gil-Benso R, Ríos JL. Demethylnobiletin inhibits delayed-type hypersensitivity reactions, human lymphocyte proliferation and cytokine production. Br J Pharmacol. 2007; 152(8): 1272-1282.
Bas E, Recio MC, Giner RM, Manez S, Nicholas MC, Rios JL. Anti-inflammatory activity of 5-O-demethylnobiletin, a polymethoxyflavone isolated from Sideretis tragoriganum. Planta Med 2006;72: 136-142.
Gao M, Xu XF, Chen K, Wang JY, Huang PX. [Study on the difference between components in volatile oil of Citrus reticulata before and after being processed]. Zhong Yao Cai. 2012; 35(7): 1046-1048.
Henrotin Y, Lambert C, Couchourel D, Ripoll C, Chiotelli E. Nutraceuticals: do they represent a new era in the management of osteoarthritis? – a narrative review from the lessons taken with five products. Osteoarthritis and Cartilage 2011; 19(1): 1–21.
Ho SC, Lin CC. Investigation of heat treating conditions for enhancing the anti-inflammatory activity of citrus fruit (Citrus reticulata) peels. J Agric Food Chem. 2008; 56(17): 7976-7982.
Choi S, Hwang J, Ko H, Park J and Kim S. Nobiletin from citrus fruit peel inhibits the DNA-dinging activity of NF-kappaB and ROS production in LPS-activated RAW 264.7 cells. J Ethnopharmacol. 2007; 113: 149-155.
Imada K, Lin N, Liu C, Lu A, Chen W, Yano M, Sato T, Ito A. Nobiletin, a citrus polymethoxy flavonoid, suppresses gene expression and production of aggrecanases-1 and -2 in collagen-induced arthritic mice. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 373: 181-185.
Kurowska E, Manthey J. Hypolipidemic effects and absorption of citrus polymethoxylated flavones in hamsters with diet-induced hypercholesterolemia. J Agric Food Chem. 2004; 52: 2879-2886.
Lin N, Sato T, Takayama Y, Mimaki Y, Sashida Y, Yano M, Ito A. Novel anti-inflammatory actions of nobiletin, a citrus polymethoxy flavonoid, on human synovial fibroblast and mouse macrophages. Biochem Pharmacol. 2003; 65: 2065-2071.
Liu EH, Zhao P, Duan L, Zheng GD, Guo L, Yang H, Li P. Simultaneous determination of six bioactive flavonoids in Citri Reticulatae Pericarpium by rapid resolution liquid chromatography coupled with triple quadrupole electrospray tandem mass spectrometry. Food Chem. 2013; 141(4): 3977-3983.
Luo G, Guan X, Zhou L. Apoptotic effect of citrus fruit extract nobiletin on lung cancer cell line A549 in vitro and in vivo. Cancer Biol. Ther 2008; 7: 966-973.
Manthey J, Guthrie N. Antiproliferative activities of citrus flavonoids against six human cancer cell lines. J Agric Food Chem 2002; 50: 5837-5843.
Matsuzaki K, Miyazaki K, Sakai S, Yawo H, Nakata N, Moriguchi S, Fukunaga K, Yokosuka A, Sashida Y, Mimaki Y, Yamakuni T, Ohizumi Y. Nobiletin, a citrus flavonoid with neurotrophic action, augments protein kinase A-mediated phosphorylation of the AMPA receptor subunit, GluR1, and the postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocampus. Eur J Pharmacol. 2008; 578(2-3): 194-200.
Nagase H, Yamakuni T, Matsuzaki K, Maruyama Y, Kasahara J, Hinohara Y, Kondo S, Mimaki Y, Sashida Y, Tank AW, Fukunaga K, Ohizumi Y. Mechanism of neurotrophic action of nobiletin in PC12D cells. Biochemistry. 2005; 44(42): 13683-13691.
Nakajima A, Yamakuni T, Matsuzaki K, Nakata N, Onozuka H, Yokosuka A, Sashida Y, Mimaki Y, Ohizumi Y. Nobiletin, a citrus flavonoid, reverses learning impairment associated with N-methyl-D-aspartate receptor antagonism by activation of extracellular signal-regulated kinase signaling. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2): 784-790.
Onozuka H, Nakajima A, Matsuzaki K, Shin RW, Ogino K, Saigusa D, Tetsu N, Yokosuka A, Sashida Y, Mimaki Y, Yamakuni T, Ohizumi Y. Nobiletin, a citrus flavonoid, improves memory impairment and Abeta pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 326(3): 739-744
Sugiyama S, Umehara K, Kuroyanagi M, Ueno A, Taki T. Studies on the differentiation inducers of myeloid leukemic cells from Citrus species. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1993; 41(4): 714-719.
Tao N, Jia L, Zhou H. Anti-fungal activity of Citrus reticulata Blanco essential oil against Penicillium italicum and Penicillium digitatum. Food Chem. 2014; 153: 265-271.
Xu JJ, Wu X, Li MM, Li GQ, Yang YT, Luo HJ, Huang WH, Chung HY, Ye WC, Wang GC, Li YL. Antiviral Activity of Polymethoxylated Flavones from "Guangchenpi", the Edible and Medicinal Pericarps of Citrus reticulata 'Chachi'. J Agric Food Chem. 2014; 62(10): 2182-2189.
Whitman SC, Kurowska EM, Manthey JA, Daugherty A. Nobiletin, a citrus flavonoid isolated from tangerines, selectively inhibits class A scavenger
receptor-mediated metabolism of acetylated LDL by mouse macrophages. Atherosclerosis. 2005; 178(1): 25-32.
Zhang JY, Wang F, Zhang H, Lu JQ, Qiao YJ. Rapid Identification of Polymethoxylated Flavonoids in Traditional Chinese Medicines with a Practical Strategy of Stepwise Mass Defect Filtering Coupled to Diagnostic Product Ions Analysis based on a Hybrid LTQ-Orbitrap Mass Spectrometer. Phytochem Anal. 2014 Mar 5. doi: 10.1002/pca.2508.
Zhou XM, Zhao Y, He CC, Li JX. Preventive effects of Citrus reticulata essential oil on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats and the mechanism. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2012; 10(2): 200-209.
