Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Apiculareny

Apiculareny – inhibitory V-ATPázy

Jiří Patočka

Apiculareny A a B jsou 12-členné makrocyklické enamidy produkované některými druhy myxobakterií rodu Chondromyces (Kunze et al., 1998). Apicularen B je cukerným derivátem apicularenu A (Snider a Song, 2000). Apicularen existuje ve dvou srereoisomerních formách, přirozený a biologicky aktivní je (-)-isomer (Graetz a Rychnovsky, 2003; Lewis et al., 2003). Apicularen je asi stokrát biologicky účinnější než apicularen B (Hong et al., 2003).

Apiculareny jsou účinnými inhibotory lysosomální V-ATPázy (H+ ATPázy), což je protein membrány lysosomů, ve kterých jsou rozkládány nepotřebné enzymy a buněčné organely (Hong et al., 2006). Inhibitory V-ATPáz představují novou skupinou nadějných protinádorových látek (Huss a Wieczorek, 2009; Pérez-Sayáns et al., 2009). Uvnitř lysosomu je udržováno stabilní pH 4,8, tedy kyselejší než v cytoplasmě, a tohoto je dosaženo pomocí protonové pumpy, která transportuje protony dovnitř lysosomu. Apicularen A má cytostatický účinek a indukuje apoptózu u buněčné line RAW 264.7 myší leukemie (Hong et al., 2003), zvyšuje hladinu inducibilní iNOS, indukuje NF-kappaB faktor, aktivuje AP-1 a vyvolává v buňce řadu další změn vedoucích ve svém důsledku k programované buněčné smrti (Hong et al., 2005b; Kim et al., 2007). Podobně indukuje apicularen A apoptózu u lidských promyelotických leukemických buněk linie HL-60 (Hong et al., 2005a). Apiculareny se v mnoha ohledech chovají stejně jako další inhibitory V-ATPázy, archazolidy (Huss et al., 2005).
Apicularen A představuje významnou modelovou molekulu pro syntézu dalších biologicky aktivních látek (Palimkar et al., 2012) a sám slibuje, že by mohl být v terapii rakoviny významným přínosem (Seo et al., 2013).

Literatura
Graetz BR, Rychnovsky SD. Formal synthesis of (-)-apicularen A. Org Lett. 2003; 5(18): 3357-3360.
Hong J, Ishihara K, Zee O, Ohuchi K. Induction of apoptosis by apicularen A in human promyelocytic leukemia cell line HL-60. Planta Med. 2005a; 71(4): 306-312.
Hong J, Yamaki K, Ishihara K, Ahn JW, Zee O, Ohuchi K. Induction of apoptosis of RAW 264.7 cells by the cytostatic macrolide apicularen A. J Pharm Pharmacol. 2003; 55(9): 1299-1306.
Hong J, Yokomakura A, Nakano Y, Ban HS, Ishihara K, Ahn JW, Zee O, Ohuchi K. Induction of nitric oxide production by the cytostatic macrolide apicularen A [2,4-heptadienamide, N-[(1E)-3-[(3S,5R,7R,9S)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-7,14 dihydroxy-1-oxo-5,9-epoxy-1H-2-benzoxacyclododecin-3-yl]-1 propenyl]-, (2Z,4Z)-(9CI)] and possible role of nitric oxide in apicularen A-induced apoptosis in RAW 264.7 cells. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312(3): 968-977.
Hong J, Yokomakura A, Nakano Y, Ishihara K, Kaneda M, Onodera M, Nakahama K, Morita I, Niikura K, Ahn JW, Zee O, Ohuchi K. Inhibition of vacuolar-type (H+)-ATPase by the cytostatic macrolide apicularen A and its role in apicularen A-induced apoptosis in RAW 264.7 cells. FEBS Lett. 2006; 580(11): 2723-2730.
Huss M, Sasse F, Kunze B, Jansen R, Steinmetz H, Ingenhorst G, Zeeck A, Wieczorek H. Archazolid and apicularen: novel specific V-ATPase inhibitors. BMC Biochem. 2005; 6: 13.
Huss M, Wieczorek H. Inhibitors of V-ATPases: old and new players. J Exp Biol.
2009; 212(Pt 3): 341-346.
Kim JS, Lee YC, Nam HT, Li G, Yun EJ, Song KS, Seo KS, Park JH, Ahn JW, Zee O, Park JI, Yoon WH, Lim K, Hwang BD. Apicularen A induces cell death through Fas ligand up-regulation and microtubule disruption by tubulin down-regulation in HM7 human colon cancer cells. Clin Cancer Res. 2007; 13(21): 6509-6517.
Kunze B, Jansen R, Sasse F, Höfle G, Reichenbach H. Apicularens A and B, new cytostatic macrolides from Chondromyces species (myxobacteria): production, physico-chemical and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 1998; 51(12): 1075-180.
Palimkar SS, Uenishi J, Ii H. Total synthesis and biological evaluation of (-)-apicularen A and its analogues. J Org Chem. 2012; 77(1): 388-399.
Pérez-Sayáns M, Somoza-Martín JM, Barros-Angueira F, Rey JM, García-García A. V-ATPase inhibitors and implication in cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2009; 35(8): 707-713.
Seo KS, Kim H, Hong TH, Kim JS, Song KS, Yun EJ, Park JH, Jung YH, Park JI, Kweon GR, Yoon WH, Lim K, Hwang BD. Apicularen A acetate induces cell death via AIF translocation and disrupts the microtubule network by down-regulating tubulin in HM7 human colon cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 434(3): 634-640.
Snider BB, Song F. Synthesis of the N-((1E)-alkenyl)-(2Z,4Z)-heptadienamide side chain of salicylihalamide A and apicularens A and B. Org Lett. 2000; 2(3): 407-408.
Lewis A, Stefanuti I, Swain SA, Smith SA, Taylor RJ. A formal total synthesis of (+)-apicularen A: base-induced conversion of apicularen-derived intermediates into salicylihalamide-like products. Org Biomol Chem. 2003; 1(1): 104-116.