Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Grifolin, biologicky aktivní sekundární metabolit hub rodu Albatrellus (krásnopo

Grifolin, biologicky aktivní sekundární metabolit hub rodu Albatrellus (krásnoporka)

Jiří Patočka

V roce 1948 byla z makrofytické houby Grifola confluens izolována japonskými autory (Kubo a Mizuno, 1948) nízkomolekulární látka s antibiotickým účinkem, která byla nazvána grifolin. V roce 1963 byla objasněna chemická struktura látky (Goto et al., 1963) jako 2-trans,trans-farnesyl-5-methylresorcinol. Parciální syntéza grifolinu byla uskutečněna v roce 1968 (Isobe a Goto, 1958) a totální syntéza v roce 1988 (Ohta et al., 1988). O čtyři roky později publikovala skupina výzkumníků ze Shizuoka University (Sugiyama et al., 1992) své výsledky o vlivu grifolinu přidaného do potravy potkanům, na metabolismus cholesterolu. Zjistili, že přidání grifolinu (a podobně i jeho isomeru neogrifolinu [4-trans, trans-farnesyl-5-methylresorcinol]) do potravy s vysokým obsahem cholesterolu, významným způsobem snižuje jeho hladiny v krevním séru. Tyto výsledky vzbudily zájem dalších výzkumných skupin o grifolin a houbu, která je jejím producentem.

     Skupina sekundárních metabolitů ze skupiny prenylovaných difenolů (Liu et al., 3007), do které patří kromě grifolinu, neogrifolinu či kyseliny grifolinové také např. piperogalin (Mahiou et al., 1995), je v říši hub dosti rozšířena (Nukata et al., 2002; Alves et al., 2013) a představuje rodinu biologicky účinných látek s možným terapeutickým využitím v blízké budoucnosti (Fournet et al., 1996; Alves et al., 2013). Nabízí se také možnost jejich využití v boji s rostlinnými patogeny (Luo et al., 2005).
    Nejzajímavější biologickou vlastností grifolinu a jemu podobných látek z rodiny prenylovaných difenolů je jejich schopnost inhibovat růst rakovinných buněk pomocí indukce apoptózy (Ye et al., 2005). Apoptózu rakovinné buňky indukuje grifolin inhibicí signalizační dráhy PI3K/AKT (Jin et al., 2007) a růst buňky zastaví v G1 fázi zablokováním buněčného cyklu přes dráhu ERK1/2 (Ye et al., 2007). Nejnovější výzkumy naznačují, že mechanismy apoptózy vyvolané grifolinem jsou ale velmi komplexní a u různých rakovinných buněk mohou být rozdílné (Luo et al., 2011a,b)
     Bohatým zdrojem prenylovaných difenolů jsou houby rodu Albatrellus (krásnoporka) (Hellwig et al., 2003; Quang et al., 2006; Yang et al., 2008; Liu et al., 2013), ale byly objeveny i v jiných rodech, např. Boletus (hřib) (Song et al., 2009; Fang et al., 2010). Z krásnoporek rostoucích u nás je to zejména krásnoporka žemlička (Albatrellus confluens) (dříve choroš splývavý nebo krásnoporka splývavá, lidově žemlička nebo šafářka). Lidový název je odvozen od žemlově hnědé až světle červenohnědé barvy klobouku. Houba roste v jehličnatých lesích od července do října, často ve velkém množství, ale i když je v mládí jedlá, málokdo ji sbírá. Je tuhá a špatně stravitelná.
     Časté spory o tom, zda houby nebo různé potravinové doplňky z hub mohou být užitečné v prevenci rakoviny nebo zda mohou nějakou formu rakoviny dokonce vyléčit, se týkají i žemličky. Zvláště když houby jsou velmi často používány v lidové medicíně mnoha zemí, zejména asijských. Moderní medicína však potřebuje pro jejich využívání vědecké důkazy a v současné době se stále nachází teprve v období jejich postupného získávání. Tak je tomu i u krásnoporky žemličky, krásnoporky mlynářky (Albatrellus ovinus) a dalších hub čeledi kránoporkovité (Albatrellaceae). Byl z nich izolován grifolin, spolu s několika dalšími látkami z rodiny prenylovaných difenolů, a v preklinické fázi zkoušení byly ověřeny četné biologické aktivity těchto látek, včetně inhibice růstu rakovinných buněk. Z těchto experimentů lze usuzovat na možné využití těchto látek v terapii rakoviny, ale nelze předjímat, jak dopadnou klinické zkoušky pokud k nim vůbec někdy dojde. Situace je o to komplikovanější, že prenylované difenoly nejsou jedinými biologicky účinnými substancemi hub čeledi krásnoporkovité. Byly izolovány i další látky (Yang et al., 2003; Qing et al., 2004; Liu et al., 2008; Zhou et al., 2009) vykazující zajímavé biologické účinky s potenciálem využití v terapii nádorů (Deng et al., 2013).
     Problém moderní medicíny spočívá v tom, že je sice schopna přesně otestovat potenciál jednotlivých isolovaných látek, nikoliv však komplikovaných směsí, protože ty málokdy mají standardní složení a jejich testování nevede k jednoznačným závěrům. Lidová medicína naopak málokdy pracuje s jednotlivými látkami. Využívá biologický zdroj jako celek a pracuje tudíž s celým spektrem látek, mezi nimiž dochází k řadě interakcí. To často bývá příčinou rozdílných výsledků, pokud se hodnotí účinek nějakého přípravku lidové medicíny a srovnává se s čistou substancí z této medicíny izolovanou.

Literatura
Alves MJ, Ferreira IC, Dias J, Teixeira V, Martins A, Pintado M. A review on antifungal activity of mushroom (basidiomycetes) extracts and isolated compounds. Curr Top Med Chem. 2013; 13(21): 2648-2659.
Deng Q, Yu X, Xiao L, Hu Z, Luo X, Tao Y, Yang L, Liu X, Chen H, Ding Z, Feng T, Tang Y, Weng X, Gao J, Yi W, Bode AM, Dong Z, Liu J, Cao Y. Neoalbaconol induces energy depletion and multiple cell death in cancer cells by targeting PDK1-PI3-K/Akt signaling pathway. Cell Death Dis. 2013; 4:e804. doi: 10.1038/cddis.2013.324.
Fang ST, Zhang L, Li ZH, Li B, Liu JK. Cyathane diterpenoids and nitrogenous terphenyl derivative from the fruiting bodies of basidiomycete Phellodon niger. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2010; 58(9): 1176-1179.
Fournet A, Ferreira ME, Rojas de Arias A, Fuentes S, Torres S, Inchausti A, Yaluff G, Nakayama H, Mahiou V, Hocquemiller R, Cavé A. In vitro and in vivo leishmanicidal studies of Peperomia galioides (Piperaceae). Phytomedicine. 1996; 3(3): 271-275.
Goto T, Kakisawa H, Hirata Y. The structure of grifolin, an antibiotic from a basidiomycete. Tetrahedron. 1963; 19(12): 2079-2083.
Hellwig V, Nopper R, Mauler F, Freitag J, Ji-Kai L, Zhi-Hui D, Stadler M. Activities of prenylphenol derivatives from fruitbodies of Albatrellus spp. On the human and rat vanilloid receptor 1 (VR1) and characterisation of the novel natural product, confluentin. Arch Pharm (Weinheim). 2003; 336(2): 119-126.
Isobe M, Goto T. Synthesis of grifolin, an antibiotic from a Basidiomycete. Tetrahedron. 1968; 24(2): 945-948.
Jin S, Pang RP, Shen JN, Huang G, Wang J, Zhou JG. Grifolin induces apoptosis via inhibition of PI3K/AKT signalling pathway in human osteosarcoma cells. Apoptosis. 2007; 12(7): 1317-1226.
Kubo H, Mizuno T. Botan Mag Tokyo 1948; 61:64. Citováno Hirata Y, Nakanishi K. Grifolin, an antibiotic from a Basidiomycete. J Biol Chem. 1950; 184: 135-144.
Liu JK. Secondary metabolites from higher fungi in China and their biological activity. Drug Discov Ther. 2007; 1(2): 94-103.
Liu LY, Li ZH, Ding ZH, Dong ZJ, Li GT, Li Y, Liu JK. Meroterpenoid pigments from the basidiomycete Albatrellus ovinus. J Nat Prod. 2013; 76(1): 79-84.
Liu Q, Shu X, Wang L, Sun A, Liu J, Cao X. Albaconol, a plant-derived small molecule, inhibits macrophage function by suppressing NF-kappaB activation and enhancing SOCS1 expression. Cell Mol Immunol. 2008; 5(4): 271-278.
Luo DQ, Shao HJ, Zhu HJ, Liu JK. Activity in vitro and in vivo against plant pathogenic fungi of grifolin isolated from the basidiomycete Albatrellus dispansus. Z Naturforsch C. 2005; 60(1-2): 50-56.
Luo XJ, Li LL, Deng QP, Yu XF, Yang LF, Luo FJ, Xiao LB, Chen XY, Ye M, Liu JK, Cao Y. Grifolin, a potent antitumour natural product upregulates death-associated protein kinase 1 DAPK1 via p53 in nasopharyngeal carcinoma cells. Eur J Cancer. 2011a; 47(2): 316-325
Luo XJ, Li W, Yang LF, Yu XF, Xiao LB, Tang M, Dong X, Deng QP, Bode AM, Liu JK, Cao Y. DAPK1 mediates the G1 phase arrest in human nasopharyngeal carcinoma cells induced by grifolin, a potential antitumor natural product. Eur J Pharmacol. 2011b; 670(2-3): 427-434.
Mahiou V, Roblot F, Hocquemiller R, Cavé A. Piperogalin, a new prenylated diphenol from Peperomia galioides. J Nat Prod. 1995; 58(2): 324-328.
Nukata M, Hashimoto T, Yamamoto I, Iwasaki N, Tanaka M, Asakawa Y. Neogrifolin derivatives possessing anti-oxidative activity from the mushroom Albatrellus ovinus. Phytochemistry. 2002; 59(7): 731-737.
Ohta S, Nozaki A, Ohashi N, Matsukawa M, Okamoto M. A total synthesis of grifolin. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1988; 36(6): 2239-2243.
Qing C, Liu MH, Yangl WM, Zhang YL, Wang L, Liu JK. Effects of albaconol from the basidiomycete Albatrellus confluens on DNA topoisomerase II-mediated DNA cleavage and relaxation. Planta Med. 2004; 70(9): 792-796.
Quang DN, Hashimoto T, Arakawa Y, Kohchi C, Nishizawa T, Soma G, Asakawa Y. Grifolin derivatives from Albatrellus caeruleoporus, new inhibitors of nitric oxide production in RAW 264.7 cells. Bioorg Med Chem. 2006; 14(1): 164-168.
Song J, Manir MM, Moon SS. Cytotoxic grifolin derivatives isolated from the wild mushroom Boletus pseudocalopus (Basidiomycetes). Chem Biodivers. 2009; 6(9): 1435-1442.
Sugiyama K, Kawagishi H, Tanaka A, Saeki S, Yoshida S, Sakamoto H, Ishiguro Y. Isolation of plasma cholesterol-lowering components from ningyotake (Polyporus confluens) mushroom. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1992; 38(4): 335-342.
Yang WM, Liu JK, Qing C, Liu YD, Ding ZH, Shen ZQ, Chen ZH. Albaconol from the mushroom Albatrellus confluens induces contraction and desensitization in guinea pig trachea. Planta Med. 2003; 69(8): 715-719.
Yang XL, Qin C, Wang F, Dong ZJ, Liu JK. A new meroterpenoid pigment from the basidiomycete Albatrellus confluens. Chem Biodivers. 2008; 5(3): 484-489.
Ye M, Liu JK, Lu ZX, Zhao Y, Liu SF, Li LL, Tan M, Weng XX, Li W, Cao Y. Grifolin, a potential antitumor natural product from the mushroom Albatrellus confluens, inhibits tumor cell growth by inducing apoptosis in vitro. FEBS Lett. 2005; 579(16): 3437-3443.
Ye M, Luo X, Li L, Shi Y, Tan M, Weng X, Li W, Liu J, Cao Y. Grifolin, a potential antitumor natural product from the mushroom Albatrellus confluens, induces cell-cycle arrest in G1 phase via the ERK1/2 pathway. Cancer Lett. 2007; 258(2): 199-207.
Zhou ZY, Liu R, Jiang MY, Zhang L, Niu Y, Zhu YC, Dong ZJ, Liu JK. Two new cleistanthane diterpenes and a new isocoumarine from cultures of the basidiomycete Albatrellus confluens. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2009; 57(9): 975-978.