Dragmacidiny: Bis(indolyl)-piperazinové alkaloidy

Jiří Patočka

     V průběhu posledních dvaceti let byla z mnoha mořských organismů izolována řada derivátů indolu (Aygün a Pindur, 2003; Gupta et al., 2007) a prokázána u nich biologická aktivita (Gul a Hamann, 2005; Bao et al., 2007). Zvláště bohatým zdrojem těchto látek jsou mořské houby rodů Dragmacidon, Spongosorites a Hexadella (Morris a Andersen, 1990; Wright et al., 1992). Významnou skupinu biologicky aktivních indolů z mořských hub tvoří dragmacidiny (Kawasaki et al., 2002; 2003). Jejich molekula je tvořena dvěma substituovanými indolovými jádry, propojenými pepirazinovým můstkem napojeným v pozicích 3 a 6 (Garg et al., 2002). Jsou známy tři dragmacidiny, označované písmeny D, E a F.

     Biologická aktivita dragmacidinů jsou poměrně široká. Jsou významnými inhibitory Ser/Thr protein fosfatáz (Capon et al., 1998; Swingle et al., 2007) a byla u nich prokázána protizánětlivá, antibakterální, antivirotická a cytotoxická aktivita (Kohomoto et al., 1988; Gunasekera et al., 1994; Bao et al., 2005). Staly se rovněž modelem pro řadu syntetických derivátů (Whitlock a Cava, 1994; Yang a Huang, 2004; Garg a Stoltz , 2006; Miles a Whitlock, 2009).

Literatura
Aygün A, Pindur U. Chemistry and Biology of New Marine Alkaloids from the Indole and Annelated Indole Series. Curr Med Chem. 2003; 10: 1113–1127.
Bao B, Sun Q, Yao X, Hong J, Lee CO, Cho HY, Jung JH. Bisindole alkaloids of the topsentin and hamacanthin classes from a marine sponge Spongosorites sp. J Nat Prod. 2007; 70: 2–8.
Bao B, Sun Q, Xinsheng Y, Hong J, Lee CO, Sim CJ, Im KS, Jung JH. Cytotoxic bisindole alkaloids from a marine sponge Spongosorites sp. J Nat Prod. 2005; 68: 711–715.
Capon RJ, Rooney F, Murray LM, Collins E, Sim ATR, Rostas JAP, Butler MS, Carroll AR. Dragmacidins: New protein phosphatase inhibitors from a southern Australian deepwater marine sponge, Spongosorites sp. J Nat Prod. 1998; 61: 660–662.

Garg NK, Sarpong R, Stolts BM. The First Total Synthesis of Dragmacidin D. J Am Chem Soc. 2002; 124: 3179–3184.

Garg NK, Stoltz BM. A unified synthetic approach to the pyrazinone dragmacidins. Chem Commun (Camb). 2006; (36): 3769-3779.
Gul W, Hamann MT. Indole Alkaloid Marine Natural Products: An Established Source of Cancer Drug Leads with Considerable Promise for the Control of Parasitic, Neurological and Other Diseases. Life Sci. 2005, 78: 442–453.
Gunasekera SP, McCarthy PJ, Kelly-Borges M. Hamacanthins A and B, new antifungal bis indole alkaloids from the deep-water marine sponge, Hamacantha sp. J Nat Prod. 1994; 57: 1437–1441.
Gupta L, Talwar A, Chauhan PM. Bis and Tris Indole Alkaloids from Marine Organisms: New Leads for Drug Discovery. Curr Med Chem. 2007, 14: 1789–1803.
Kawasaki T, Kouko T, Totsuka H, Hiramatsu K. Synthesis of Marine Bisindole Alkaloids, Hamacanthins A and B through Intramolecular Transamidation-cyclization. Tetrahedron Lett. 2003; 44: 8849–8852.
Kawasaki T, Ohno K, Enoki H, Umemoto Y, Sakamoto M. Syntheses of Bis(indolyl)-piperazine Alkaloids, Dragmacidin B and C, and Dihydrohamacanthin A. Tetrahedron Lett. 2002; 43: 4245–4248.
Kohomoto S, Kashman Y, McConnell OJ, Rinehart KL, Wright A, Koehn F. Dragmacidin, a New Cytotoxic Bis(indole) Alkaloid from a Deep Water Marine Sponge. J Org Chem. 1988; 53: 3116–3118.
Miles D, Whitlock C. An improved, one-pot synthesis of 3,6-bis(3’-indolyl)-1,4- dimethylpiperazine-2,5-dione. Heterocycl Commun. 2009; 15: 61–62.
Morris S.A, Andersen RJ. Brominated bis(indole) alkaloids from the marine sponge hexadella sp. Tetrahedron 1990; 46: 715–720.
Swingle M, Ni L, Honkanen RE. Small-molecule inhibitors of ser/thr protein phosphatases: specificity, use and common forms of abuse. Methods Mol Biol. 2007; 365: 23-38.
Whitlock CR, Cava MP. A total synthesis of dragmacidin B. Tetrahedron Lett. 1994; 35: 371–374.
Wright AE, Pomponi SA, Cross SS, McCarthy P. A new bis-(indole) alkaloid from a deepwater marine sponge of the genus Spongosorites. J Org Chem. 1992; 57: 4772–4775.
Yang CG, Huang H, Jiang B. Progress in studies of novel marine bis(indole) alkaloids. Curr Org Chem. 2004; 8: 1691–1720.