Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Streptonigrin

Jiří Patočka

Streptonigrin je aminochinonové antibiotikum (Chiu a Lipscomb, 1975), izolované ze streptomycety Streptomyces flocculus před více než šedesáti lety (Rao a Culen, 1959-1960; Marsh et al., 1961), jedno z prvních antibiotik s významným protinádorovým účinkem (Oleson et al., 1961; Reilly a Sugiura, 1961). Již prvé klinické experimenty se streptonigrinem ukázaly, že by mohl být přínosem v boji s rakovinou (Humphrey a Blank, 1961), kdyby nebyl tak toxický (Cohen et al., 1963) a embryotoxický (Warkany a Takacs, 1965). I přes tyto nedostatky pronikl streptonigrin záhy do klinické praxe (Moertel a Reitemeier, 1967; Kaung et al., 1969).

Streptonigrin inhibuje syntézu DNA a RNA, způsobuje zlomy na DNA po redukci NADH, indukuje neplánovanou syntézu DNA a DNA aduktů a inhibuje topoizomerázu II. Na úrovni chromozomu toto antibiotikum způsobuje poškození chromozomu a zvyšuje četnost sister-chromatid Exchange (Bolzán a Bianchi, 2001). Streptonigrin tvoří komplex s kovy jako je zinek, měď, železo a mangan, nikoliv však vápník nebo hořčík. Streptonigrin degraduje DNA, ale s DNA interaguje pouze tehdy, je-li v komplexu s kovem jako je zinek (Rao, 1979) nebo železo (Yeowell a White, 1982). DNA v buňce je štěpena mechanismem, který zahrnuje komplexaci s kovovými ionty a autooxidaci chinonové skupiny na semichinon v přítomnosti NADH, spojený s produkcí aktivních forem kyslíku (Anderberg et al., 2004).
Streptonigrin inhibuje transkripční aktivitu β-catenin/Tcf v SW480 buňkách a buňkách HEK293 přechodně transfekovaných konstitutivně aktivní mutantrm β-catenin genu. Inhibiční účinek streptonigrinu je proto více patrný v β-catenin aktivovaných nádorových buňkách, než v neaktivníích nádorových buňkách. Streptonigrin je negativním regulátorem β-catenin/Tcf signalizace (Park a Chun, 2011). Argentinští vědci se domnívají, že pozdní účinek streptonigrinu je způsoben porušeních heterochromatinu v centromerách (Mencucci et al., 2012).

Literatura
Anderberg PI, Harding MM, Lay PA. The effect of metal ions on the electrochemistry of the antitumor antibiotik streptonigrin. J Inorg Biochem. 2004; 98(5): 720-726.
Bolzán AD, Bianchi MS. Genotoxicity of streptonigrin: a review. Mutat Res. 2001; 488(1): 25-37.
Cohen MM, Shaw MW, Craig AP. The effects of streptonigrin on cultured human leukocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1963; 50: 16-24.
Humphrey EW, Blank N. Clinical experience with streptonigrin. Cancer Chemother Rep. 1961; 12: 99-103.
Chiu YY, Lipscomb WN. Molecular and crystal structure of streptonigrin. J Am Chem Soc. 1975; 97(9): 2525-2530.
Kaung DT, Whittington RM, Spencer HH, Patno ME. Comparison of chlorambucil and streptonigrin (NSC-45383) in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1969; 23(3): 597-600.
Marsh WS, Garretson AL, Wesel EM. Streptonigrin, an antitumor agent produced by strains of treptomyces flocculus. I. Microbiological studies. Antibiot Chemother. 1961; 11: 151-157.
Mencucci MV, Bravo MV, Bianchi MS, Bolzán AD. Streptonigrin induces delayed chromosomal instability involving interstitial telomeric sequences in Chinese hamster ovary cells. Mutat Res. 2012; 747(1): 46-52.
Moertel CG, Reitemeier RJ. Evaluation of streptonigrin (NSC-45383) by continuous intravenous infusion in the treatment of advanced gastrointestinal cancer. Cancer Chemother Rep. 1967; 51(2): 73-76.
Oleson JJ, Calderella LA, Mjos KJ, Reitgh AR, Thie RS, Toplin I. The effects of streptonigrin on experimental tumors. Antibiot Chemother. 1961; 11: 158-164.
Park S, Chun S. Streptonigrin inhibits β-Catenin/Tcf signaling and shows cytotoxicity in β-catenin-activated cells. Biochim Biophys Acta. 2011; 1810(12): 1340-1345.
Rao KV, Cullen WP. Streptonigrin, an antitumor substance. I. Isolation and characterization. Antibiot Annu. 1959-1960; 7: 950-953.
Rao KV. Interaction of streptonigrin with metals and with DNA. J Pharm Sci. 1979; 68(7): 853-856.
Reilly HC, Sugiura K. An antitumor spectrum of streptonigrin. Antibiot Chemother. 1961; 11: 174-177.
Warkany J, Takacs E. Congenital malformations in rats from streptonigrin. Arch Pathol. 1965; 79: 65-79.
Yeowell HN, White JR. Iron requirement in the bactericidal mechanism of streptonigrin. Antimicrob Agents Chemother. 1982; 22(6): 961-968.