Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Chlorofusin

Jiří Patočka

Cyklický peptid chlorofusin byl izolován Williamsem a spol. v roce 2001 z plísně rodu Fusarium - Microdochium caespitosum (Duncan et al., 2001). Cyklický peptid složený z devíti aminokyselin je konjugován s azafilonem, který nese atom chloru a který tvoří chromofor celé molekuly.

Chlorofusin blokluje interakci proteinu p53 s onkogenem MDM2 (Duncan et al., 2003). Zvýšená exprese tohoto onkogenu vede k ubikvitinylaci nádorového supresoru p53 a k jeho degradaci prostřednictvím proteasomu 26S. Tímto způsobem je p53 často inaktivován v lidských nádorech. Aby mohl být p53 účinně likvidován proteinem MDM2, vyžaduje to přítomnost tří funkčních domén proteinu MDM2: 1 - N-koncové domény, která je zodpovědná za vazbu k p53, 2 - C-koncové RING domény, která umožňuje vazbu enzymů ubikvitinylační kaskády; 3 - centrální kyselé domény, která je vazebným místem mnoha interagujících partnerů proteinu MDM2 a je proto jeho důležitou regulační oblastí (Clark et al., 2009). Chlorofusin se váže na N-koncovou doménu a blokuje tak interakci MDM2-p53 (Duncan et al., 2003).

Literatura
Clark RC, Lee SY, Searcey M, Boger DL. The isolation, total synthesis and structure elucidation of chlorofusin, a natural product inhibitor of the p53–MDM2 protein–protein interaction Nat Prod Rep. 2009; 26: 465-477.
Duncan SJ, Cooper MA, Williams DH. Binding of an inhibitor of the p53/MDM2 interaction to MDM2. Chem Commun (Camb). 2003; (3): 316-317.
Duncan SJ, Grüschow S, Williams DH, McNicholas C, Purewal R, Hajek M, Gerlitz M, Martin S, Wrigley SK, Moore M. Isolation and structure elucidation of Chlorofusin, a novel p53-MDM2 antagonist from a Fusarium sp. J Am Chem Soc. 2001; 123(4): 554-560.