V-ATPázy (vakuolární H+ pumpy) se nacházejí v membránách mnoha organel, jako jsou endosomy, lysozomy a vezikuly, ve kterých hrají zásadní úlohu pro jejich fungování. V-ATPázy hrají také důležitou roli v synaptickém přenosu mezi neurony a představují nový cíl pro léčiva rakoviny (Huss a Wieczorek 2009), ale také pro terapii osteoporózy (Beutler a McKee 2003). Látky s vysokou protinádorovou aktivitou fungující na základě inhibice V-ATPáz jsou např. makrocyklické laktony lobatamidy. Dalšími látkami podobné struktury jsou i archazolidy, makrolidy s postranním thiazolovým řetězcem (Sasse et al., 2003).
Archazolidy A a B jsou produkovány myxobakteriemi Archangium gephyra a Cystobacter violaceus (Menche et al., 2007a,c). Oba archazolidy byly připraveny synteticky (Menche et al., 2007b, 2009; Roethle et al., 2007), čímž byla nejen ověřena jejich struktura, ale otevřela se tím také cesta ke studiu jejich biologických účinků. Specifické inhibitory typu archazolidů umožňují studovat jak fungují V-ATPázy, jakou hrají úlohu v metabolismu buňky a funkci organismu a představují vhodné modelové látky pro vývoj nových léčiv (Huss a Wieczorek, 2009; Pérez-Sayáns et al., 2009; Huss et al., 2011). Archazolid A je nejen specifickým ale i velmi účinným inhibitorem V-ATPáz, které inhibuje již v nanomolárních koncentracích (Bockelmann et al., 2010). Místem vazby archazolidu a jemu podobných makrolidů je protonová translokační doména V-ATPázy v ekvatoriálním regionu V(O) rotorové subjednotky c (Bockelmann et al., 2010), která je vhodným vazebným místem pro léčiva účinná např. mimo jiné u chřipkových infekcí vyvolaných virem typu A (Müller et al., 2011).
Literatura Beutler JA, McKee TC. Novel marine and microbial natural product inhibitors of vacuolar ATPase. Curr Med Chem. 2003; 10: 787-796. Bockelmann S, Menche D, Rudolph S, Bender T, Grond S, von Zezschwitz P, Muench SP, Wieczorek H, Huss M. Archazolid A binds to the equatorial region of the c-ring of the vacuolar H+-ATPase. J Biol Chem. 2010; 285(49): 38304-38214. Huss M, Vitavska O, Albertmelcher A, Bockelmann S, Nardmann C, Tabke K, Tiburcy F, Wieczorek H. Vacuolar H(+)-ATPases: intra- and intermolecular interactions. Eur J Cell Biol. 2011; 90(9): 688-695. Huss M, Wieczorek H. Inhibitors of V-ATPases: old and new players. J Exp Biol. 2009; 212: 341-346. Menche D, Hassfeld J, Li J, Mayer K, Rudolph S. Modular total synthesis of archazolid A and B. J Org Chem. 2009a; 74(19): 7220-7229. Menche D, Hassfeld J, Li J, Rudolph S. Total synthesis of archazolid A. J Am Chem Soc. 2007; 129(19): 6100-6101. Menche D, Hassfeld J, Sasse F, Huss M, Wieczorek H. Design, synthesis, and biological evaluation of novel analogues of archazolid: a highly potent simplified V-ATPase inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2007a; 17(6): 1732-1735. Menche D, Hassfeld J, Steinmetz H, Huss M, Wieczorek H, Sasse F. The first hydroxylated archazolid from the myxobacterium Cystobacter violaceus: isolation, structural elucidation and V-ATPase inhibition. J Antibiot (Tokyo). 2007c; 60(5): 328-331. Müller KH, Kainov DE, El Bakkouri K, Saelens X, De Brabander JK, Kittel C, Samm E, Muller CP. The proton translocation domain of cellular vacuolar ATPase provides a target for the treatment of influenza A virus infections. Br J Pharmacol. 2011; 164(2): 344-257. Pérez-Sayáns M, Somoza-Martín JM, Barros-Angueira F, Rey JM, García-García A. V-ATPase inhibitors and implication in cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2009; 35(8): 707-713. Roethle PA, Chen IT, Trauner D. Total synthesis of (-)-archazolid B. J Am Chem Soc. 2007; 129(29): 8960-8961. Sasse F, Steinmetz H, Höfle G, Reichenbach H. Archazolids, new cytotoxic macrolactones from Archangium gephyra (Myxobacteria). Production, isolation, physico-chemical and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 2003; 56(6): 520-525.
Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc http://toxicology.cz
