Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Nantenin, aporfinový alkaloid s protikřečovými účinky

Nantenin, aporfinový alkaloid s protikřečovými účinky

Jiří Patočka

Nantenin (9,10-methylenedioxy-1,2 dimethoxyaporfin) je hlavním alkaloidem nandiny domácí (Nandina domestica), rostliny z čeledi dřišťálovitých (Berberidaceae), známé též jako "nebeský bambus" (Indra et al., 2002). Tato statná rostlina (dorůstá výšky až 2 m) pochází z východní Asie, kde roste od Himálaje až po východní Japonsko. Má dlouhé (50 – 100 cm) 2 - 3x zpeřené listy, na nichž jsou eliptické až kopinaté lístky. V mládí mají růžovou barvu, která se postupně mění na zelenou. Staré listy se ještě před opadáním zase barví do červena. Kvete bílými květy a plodem je červená bobule. Rostlina je vhodná pro bonsajové pěstování. Existuje více než 60 kultivarů této rostliny.

Nantenin vykazuje řadu farmakologických účinků (Tsuchida a Ohizumi, 2003; Fantegrossi et al., 2004), ale mezi nejvýznamnější rozhodně patří jeho antikonvulzivní účinky (Ribeiro a Leite, 2003). Přestože nantenin je chemický blízký papaverinu, oba alkloidy působí odlišně na různé ATPázy synaptozomální membrány (Ribeiro et al., 2000, 2001). Japonští autoři syntetizovali řadu derivátů nanteninu a studovali vztah mezi strukturou a biologickou aktivitou (Indra et al., 2002a,b). Zjistili, že náhrada methoxy-skupiny na C-1 za skupinu hydroxylovou vede ke zvýšení afinity k alfa1-adrenergním receptorům, zatímco náhrada N-methyl-skupiny za vodík nebo ethyl-skupinu, naopak tuto afinitu snižuje (Indra et al., 2002a). Methyl-skupina na dusíku C-6 a methoxy-skupina na uhlíku C-1 je důležitá i pro vazbu nanteninu na serotonergní receptor 5-HT2A (Indra et al., 2002b). Nantenin tedy blokuje jak adrenergní, tak serotonergní receptory (Orallo, 2003) a tlumí svalové kontrakce (Ribeiro et al., 2003). Nevýznamný účinek nanteninu byl shledán v jeho účinku na kardiovaskulární systém (Orallo, 2004), ale jeho antagonizující účinek na farmakologické projevy MDMA (droga extáze) by mohl nalézt praktické využití v medicíně (Legendre et al., 2010).
Nedávné výzkumy ukázaly, že nantenin je také inhibitorem acetylcholinesterázy. Dokovací studie prokázaly, že se přednostně váže na aktivní místo enzymu v místě katalytického centra, ale interaguje rovněž s periferním anionickým místem (Pecic et al., 2011). Chová se tedy jako duální inhibitor a protože také blokuje agregaci beta-amyloidu, peptidu podezřelého z progrese Alzheimerovy nemoci (AD), mohl by být využit jako modelová molekula při hledání nových léků AD.

Literatura
Fantegrossi WE, Kiessel CL, Leach PT, Van Martin C, Karabenick RL, Chen X,
Ohizumi Y, Ullrich T, Rice KC, Woods JH. Nantenine: an antagonist of the behavioral and physiological effects of MDMA in mice. Psychopharmacology (Berl). 2004; 173(3-4): 270-277.
Indra B, Matsunaga K, Hoshino O, Suzuki M, Ogasawara H, Ohizumi Y. Structure-activity relationship studies with (+/-)-nantenine derivatives for alpha1-adrenoceptor antagonist activity. Eur J Pharmacol. 2002; 437(3): 173-178.
Indra B, Tadano T, Nakagawasai O, Arai Y, Yasuhara H, Ohizumi Y, Kisara K. Suppressive effect of nantenine, isolated from Nandina domestica Thunberg, on the 5-hydroxy-L-tryptophan plus clorgyline-induced head-twitch response in mice. Life Sci. 2002; 70(22): 2647-2656.
Legendre O, Pecic S, Chaudhary S, Zimmerman SM, Fantegrossi WE, Harding WW. Synthetic studies and pharmacological evaluations on the MDMA ('Ecstasy') antagonist nantenine. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20(2): 628-631.
Orallo F. Acute cardiovascular effects of (+)-nantenine, an alkaloid isolated from Platycapnos spicata, in anaesthetised normotensive rats. Planta Med. 2004; 70(2): 117-126.
Orallo F. Pharmacological effects of (+)-nantenine, an alkaloid isolated from Platycapnos
spicata, in several rat isolated tissues. Planta Med. 2003; 69(2): 135-142.
Pecic S, McAnuff MA, Harding WW. Nantenine as an acetylcholinesterase inhibitor: SAR, enzyme kinetics and molecular modeling investigations. J Enzyme Inhib Med Chem. 2011; 26(1): 46-55.
Ribeiro RA, do Carmo LG, Vladimirova I, Jurkiewicz NH, Jurkiewicz A. Nantenine blocks muscle contraction and Ca2+ transient induced by noradrenaline and K+ in rat vas deferens. Eur J Pharmacol. 2003; 470(1-2): 37-43.
Ribeiro RA, Leite JR. Nantenine alkaloid presents anticonvulsant effect on two classical animal models. Phytomed. 2003; 10: 563-568.
Ribeiro RA, Rodríguez de Lores Arnaiz G. In vitro dose dependent inverse effect of nantenine on synaptosomal membrane K+-p-NPPase activity. Phytomedicine. 2001; 8(2): 107-111.
Ribeiro RA, Rodríguez de Lores Arnaiz G. Nantenine and papaverine differentially modify synaptosomal membrane enzymes. Phytomedicine. 2000; 7(4): 313-323.
Tsuchida H, Ohizumi Y. (+)-Nantenine isolated from Nandina domestica Thunb. inhibits adrenergic pressor responses in pithed rats. Eur J Pharmacol. 2003; 477(1): 53-58.