Angiogeneze, tvorba nového krevního zásobení, je významný fyziologický proces, charakteristický pro všechny vyšší živočichy. Při angiogenezi se remodeluje či nově vytváří síť krevních kapilár v poškozeném nebo jinak pozměněném ložisku tkáně. Angiogeneze je nezbytnou součástí procesu hojení ran a každé traumatizované, či nekrózou postižené tkáně. Uplatňuje se při zánětlivých procesech a také při vzniku a vývoji nádorů. Zatímco angiogeneze v nerakovinné tkáni je věc veskrze pozitivní, u solidních nádorů je tomu jinak. Čím hustší má nádor síť krevních kapilár, tím více je zásobován látkami nezbytnými pro jeho růst. Bude proto agresivnější, pravděpodobněji bude metastázovat a pacient má menší šanci na přežití. Dle hustoty sítě krevních kapilár lze usuzovat na průběh nemoci. Jednou z možností jak omezit růst solidního nádoru je zablokování nebo alespoň omezení angiogenezy. Inhibitory angiogenezy proto mohou být úspěšné v terapii některých druhů nádorů. Takovými látkami jsou i epoxyquinoly, látky produkované některými plísněmi. Jejich prototypem jsou epoxyquinol A a B (Kakeya et al. 2002).
Antiangiogenní aktivita epoxquinolů je založena na jejich schopnosti inhibovat tzv. vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF = vascular endothelial growth factor). VEGF se váže na dva specifické tyrozinkinázové receptor, VEGFR-1 a VEGFR-2, a stimuluje jejich fosforylaci, což vede k proliferaci endoteliálních buněk cév a ke zvýšení jejich celkové permeability. Epoxyquinol B inhibuje proces fosforylace VEGFR-2, stejně jako fosfolipázu Cgamma1 a p44/42 MAP kinázu. Epoxyquinol B se váže na jiné vazebné místo VEGFR-2 než ostatní inhibitory angiogenezy, např. SU5614, a navíc blokuje receptor epidermálního růstového faktoru (FGFR) a receptor destičkového růstového faktoru (PDGFR), takže jeho účinek na angiogenezu je velmi komplexní (Kamiyama et al. 2008). Epoxyquinol A inhibuje aktivaci transkripčního faktoru NF-kappaB (Li et al. 2002; Liang et al. 2005). To dává těmto látkám naději na uplatnění v terapii rakoviny. Epoxyquinoly jsou proto předmětem intenzivního zájmu onkologů, ale také organických chemiků, kteří se snažit připravit tyto látky a jejich deriváty synteticky a zvýšit tak jejich dostupnost (Li et al. 2002; Shoji et al. 2002; Li a Porco 2004, 2005; Shoji et al. 2005; Lei et al. 2005). V současné době jsou epoxyquinoly předmětem detailního studia mechamismu jejich účinku (Kamiyama et al. 2008a,b, c; Pinkerton et al. 2009).
Literatura Kakeya H, Onose R, Koshino H, Yoshida A, Kobayashi K, Kageyama S, Osada H. Epoxyquinol A, a highly functionalized pentaketide dimer with antiangiogenic activity isolated from fungal metabolites. J Am Chem Soc. 2002; 124: 3496-3497. Kamiyama H, Kakeya H, Usui T, Nishikawa K, Shoji M, Hayashi Y, Osada H. Epoxyquinol B shows antiangiogenic and antitumor effects by inhibiting VEGFR2, EGFR, FGFR, and PDGFR. Oncol Res 2008a; 17: 11-21. Kamiyama H, Usui T, Sakurai H, Shoji M, Hayashi Y, Kakeya H, Osada H. Epoxyquinol B, a naturally occurring pentaketide dimer, inhibits NF-kappaB signaling by crosslinking TAK1. Biosci Biotechnol Biochem. 2008b; 72: 1894-900. Kamiyama H, Usui T, Uramoto M, Takagi H, Shoji M, Hayashi Y, Kakeya H, Osada H. Fungal metabolite, epoxyquinol B, crosslinks proteins by epoxy-thiol conjugation. J Antibiot (Tokyo). 2008c; 61: 94-97. Lei X, Zaarur N, Sherman MY, Porco JA Jr. Stereocontrolled synthesis of a complex library via elaboration of angular epoxyquinol scaffolds. J Org Chem 2005; 70: 6474-6483. Liang MC, Bardhan S, Pace EA, Rosman D, Beutler JA, Porco JA Jr, Gilmore TD. Inhibition of transcription factor NF-kappaB signaling proteins IKKbeta and p65 through specific cysteine residues by epoxyquinone A monomer: correlation with its anti-cancer cell growth activity. Biochem Pharmacol 2006; 71: 634-645. Li C, Bardhan S, Pace EA, Liang MC, Gilmore TD, Porco JA Jr. Angiogenesis inhibitor epoxyquinol a: total synthesis and inhibition of transcription factor NF-kappaB. Org Lett 2002; 4: 3267-3270. Li C, Porco JA Jr. Synthesis of epoxyquinol A and related molecules: probing chemical reactivity of epoxyquinol dimers and 2H-pyran precursors. J Org Chem 2005; 70: 6053-6065. Li C, Porco JA Jr. Synthesis of the epoxyquinol dimer RKB-3564 D: utilization of an alkoxysilanol to promote [4 + 4] dimerization. J Am Chem Soc 2004; 126: 1310-1311. Pinkerton DM, Banwell MG, Willis AC. Chemoenzymatic access to versatile epoxyquinol synthons. Org Lett 2009; 11: 4290-4293. Shoji M, Imai H, Mukaida M, Sakai K, Kakeya H, Osada H, Hayashi Y. Total synthesis of epoxyquinols A, B, and C and epoxytwinol A and the reactivity of a 2H-pyran derivative as the diene component in the Diels-Alder reaction. J Org Chem 2005; 70: 79-91. Shoji M, Yamaguchi J, Kakeya H, Osada H, Hayashi Y. Total synthesis of (+)-epoxyquinols A and B. Angew Chem Int Ed Engl 2002; 41: 3192-3194.
Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc http://toxicology.cz
