Inzulin a paměť
Inzulin je znám především jako hormonální regulátor metabolismu glukózy a lipidů v periferních buňkách. V posledních létech se ukazuje, že hraje důležitou úlohu i v CNS, kde funguje jako neuropeptid. Na mozek se dlouho pohlíželo jako na orgán necitlivý na inzulin. To se změnilo po objevu receptorů pro tento hormon v některých partiích CNS a dnes je inzulin považován za jeden z klíčových neuropeptidů ve fyziologii a patofyziologii synaptické plasticity neuronů a kognitivních funkcí mozku.
Inzulin a paměť
Jiří Patočka 1 a Anna Strunecká 2
1 Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice a 2 Přírodovědecká fakulta, Univerzita Karlova, Praha
Článek byl publikován v Bulletinu České společnosti pro biochemii a molekulární biologii 33(2): 53-55, 2005.
Úvod
Inzulin je znám především jako hormonální regulátor metabolismu glukózy a lipidů v periferních buňkách. V posledních létech se ukazuje, že hraje důležitou úlohu i v CNS, kde funguje jako neuropeptid (Stockhorst et al. 2004). Na mozek se dlouho pohlíželo jako na orgán necitlivý na inzulin. To se změnilo po objevu receptorů pro tento hormon v některých partiích CNS a dnes je inzulin považován za jeden z klíčových neuropeptidů ve fyziologii a patofyziologii synaptické plasticity neuronů a kognitivních funkcí mozku (Biessels et al. 2004). V polovině osmdesátých let minulého století bylo při výzkumu diabetu zjištěno, že v oblastech mozkové kůry a hipokampu, tedy mozkových strukturách významných pro učení a paměť, je zvýšená denzita inzulinových receptorů (Zhao et al. 1999). I když dodnes není zcela jasné, jakou funkci tam tyto receptory mají (Zhao et al. 2004), v oblasti experimentální i klinické medicíny se začínají hromadit poznatky o vztahu inzulinu k poruchám paměti a k Alzheimerově chorobě (AD) (Park 2001; Hoyer 2004). Tyto poznatky jsou natolik zajímavé i z hlediska jejich možných terapeutických implikací, že považujeme za užitečné některé z nich uvést v tomto článku.
Inzulin ovlivňuje schopnost učit seU laboratorních potkanů, jimž byly intracerobroventrikulární injekcí streptozotocinu vyřazeny inzulinové receptory v CNS, bylo zjištěno výrazné oslabení schopnosti pamatovat si místa, ve kterých potkani dostávali elektrické šoky a kterým se tak naučili vyhýbat (Grunblatt et al. 2004). Znovu tak byla potvrzena významná úloha inzulinu a jeho receptorů v procesech učení a paměti (Zhao a Alkon 2001). Působení inzulinu ve funkci modulátoru pochodů spojených s učením a pamětí není až tak překvapivé, protože podobná funkce byla prokázána i u jiných peptidů (Gulpinar a Yegen 2004). V případě inzulinu je však o to složitější, že vliv na paměť má i samotná dostupnost a utilizace glukózy (Scholey et al. 2005), jejíž fyziologická hladina je regulována právě inzulinem.
Mnohé studie ukazují na těsný vztah mezi lokálním poškozením metabolismu glukózy a narušením kognitivních funkcí. Vznik kognitivních deficitů u člověka je prahový fenomén, který se v hipokampu projeví tehdy, když hladina glukózy klesne pod 40% normální hladiny (Meier-Ruge et al. 1996). Mnohé studie dokumentují, že zobrazovací metody mozku, zejména positronová emisní tomografie (PET) používající 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glukózu (FDG) jsou spolehlivým indikátorem pro predikci a časnou diagnózu AD (Alexander et al. 2002, Eustache et al. 2004). Snížený metabolismus glukózy v neokortexu a hipokampu indikuje zvýšené riziko vzniku demence v nejbližších dvou létech (Herholz 2003).
Infuze glukózy nebo inzulinu prokazatelně zlepšují paměť pacientů s AD i u kontrol. Když byla u takových osob zablokována mobilizace inzulinu, samotná glukóza žádný efekt neměla (Watson a Craft 2004). Úloha inzulinu v CNS zřejmě spočívá v utilizaci glukózy neurony.
Bylo např. zjištěno, že pacienti v časné fázi AD mají ve venózní krvi, odtékající z mozku, daleko vyšší hladinu nemetabolizované glukózy, než zdravé kontroly (Vannuci et al. 1998; Yamaji et al. 2000). V jiné studii byly naměřeny zvýšené hladiny glukózy v plazmě a současně snížený obsah v cerebrospinálním moku (CSF) pacientů s AD a byla nalezena zřetelná korelace mezi nedostatkem glukózy v CSF a závažností demence (Nyback et al. 1991). I další práce podporují představu, že CNS pacientů s demencí má narušenou schopnost utilizovat glukózu a že organizmus se to snaží kompenzovat zvýšenou sekrecí inzulinu (Messier a Canon 1996). Mnozí autoři se tudíž domnívají, že snížení utilizace glukózy na 50-70% může být příčinou cholinergního deficitu, atrofie neuronů a akumulace beta amyloidu u pacientů s AD.
Inzulin a AD
Poruchy v inzulinové signální dráze mohou být ústřední a časnou patofyziologickou příčinou vzniku AD (Hoyer 2004).Epidemiologické studie přinášejí důkazy o tom, že diabetes mellitus je významným rizikovým faktorem pro vznik AD (Grossman 2003), zejména v kombinaci s dalším rizikovým faktorem,výskytem alely apolipoproteinu E4 (Small 2002; Messier 2003).
Mechanizmus, kterým je efekt inzulinu na neurony zprostředkováván, je zatím nejasný. Dysregulace inzulinu může přispívat ke vzniku patologie AD různými mechanismy. Pro mozky pacientů s AD je typická degenerace cholinergních neuronů (Nieoullon 2004). Snížení utilizace glukózy může způsobit cholinergní deficit snížením syntézy acetyl CoA, který je nutný pro acetylaci cholinu na acetylcholin. Snížení utilizace glukózy vede k redukci oxidativní fosforylace, snížená produkce ATP vede k aktivaci proteinkinázy 40erk a k výsledné hyperfosforylaci proteinu tau, což se projeví vznikem párových helikálních filament (Meier-Ruge et al. 1996). Snížená produkce ATP může rovněž způsobit ztrátu synapsí, protože beta amyloidový protein není ukládán do membrán nervových buněk. Výsledkem je vznik amyloidózy, rovněž typické pro mozky pacientů s AD (Hoyer 2004).
Ukládání beta amyloidu bylo rovněž nalezeno v Langerhansových ostrůvcích pankreatu (produkujících inzulin) u pacientů s diabetem typu 2 (Ubeda et al. 2004). Některé klinické studie ukazují na možnost spojení mezi procesy, které jsou zodpovědné za ztrátu neuronů a beta buněk pankreatu (Janson et al. 2004).
Jak již bylo ukázáno, inzulin může přispívat k lepšímu využití glukózy buňkami neuronů, ale může též na neurony působit přímo jako jejich růstový faktor (Trejo et al. 2004), může inhibovat tvorbu beta-amyloidu a tvorbu amyloidních plaků (Rensink et al. 2004), nebo regulovat fosforylaci tau proteinu a zasahovat do organizace buněčného cytoskeletu (Lesort a Johnson 2000). Craft et al. (2003) zjistil. že pacienti s AD vykazovali zlepšení paměti, jestliže byla jejich hladina inzulinu v krvi zvýšena na 85 microU/ml. Bylo rovněž zjištěno snížení hladiny amyloidového prekursorového proteinu v plazmě. Tyto nálezy podporují názor o úloze inzulinu pro paměť a rovněž ukazují na to, že někteří pacienti s AD mají sníženou sensitivitu k inzulinu.
Závěr
Dílčí poznatky o účincích inzulinu vyvolávají řadu optimistických předpovědí o nových možnostech terapie AD i jiných typů demencí. Zatím chybějí přímé důkazy o úloze inzulinu při poruchách kognitivních funkcí, ale naše znalosti se den ode dne rozšiřují a časem bude sestavena mozaika vědomostí, která nám umožní vznik nové generace léků. Již dnes se studují látky, které přispívají ke zlepšení inzulinové rezistence , např. thiazolidindiony, které mohou být i přínosem pro zlepšení kognitivních funkcí (Viberti 2005).
Nové poznatky často vznikají na základě studia v různých oblastech biomedicínckého výzkumu. Spojení patologických poruch u diabetu a AD indikují i nové poznatky o mechanismu terapeutického působení lithia (Strunecká et al. 2005a,b). Lithium napodobuje schopnost inzulinu stimulovat transport glukózy (MacAulay et al. 2003). Insulin i lithium indukují výraznou inhibici GSK3, která je spojená s aktivací syntézy glykogenu. Inhibitory GSK3 jsou v současné době v centru pozornosti farmakologických firem, které předpokládají jejich využití jak v terapii AD, tak diabetu typu 2.
Literatura
Alexander GE, Chen K, Pietrini P, Rapoport SI, Reiman EM. Longitudinal PET Evaluation of Cerebral Metabolic Decline in Dementia: A Potential Outcome Measure in Alzheimer's Disease Treatment Studies. Am J Psychiatry. 2002;159:738-745.
Biessels GJ, Bravenboer B, Gispen WH. Glucose, insulin and the brain: modulation of cognition and synaptic plasticity in health and disease: a preface. Eur J Pharmacol. 2004; 490: 1-4.
Craft S, Asthana S, Cook DG, Baker LD, Cherrier M, Purganan K, Wait C, Petrova A, Latendresse S, Watson GS, Newcomer JW, Schellenberg GD, Krohn AJ. Insulin dose-response effects on memory and plasma amyloid precursor protein in Alzheimer's disease interactions with apolipoprotein E genotype. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: 809-822.
Eustache F, Piolino P, Giffard B, Viader F, De La Sayette V, Baron JC, Desgranges B. 'In the course of time': a PET study of the cerebral substrates of autobiographical amnesia in Alzheimer's disease. Brain. 2004; 127: 1549-1560.
Grossman H. Does diabetes protect or provoke Alzheimer's disease? Insights into the pathobiology and future treatment of Alzheimer's disease. CNS Spectr. 2003; 8: 815-823.
Grunblatt E, Hoyer S, Riederer P.Gene expression profile in streptozotocin rat model for sporadic Alzheimer'sdisease. J Neural Transm. 2004;111:367-386.
Gulpinar MA, Yegen BC. The physiology of learning and memory: role of peptides and stress. Curr Protein Pept Sci. 2004; 5: 457-473.
Hoyer S. Glucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer disease. Eur J Pharmacol. 2004; 490: 115-125.
Janson J, Laedtke T, Parisi JE, O'Brien P, Petersen RC, Butler PC. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease. Diabetes. 2004; 53: 474-481
Lesort M, Johnson GV. Insulin-like growth factor-1 and insulin mediate transient site-selective increases in tau phosphorylation in primary cortical neurons. Neuroscience. 2000; 99: 305-316.
MacAulay K, Hajduch E, Blair AS, Coghlan MP, Smith SA, Hundal HS. Use of lithium and SB-415286 to explore the role of glycogen synthase kinase-3 in the regulation of glucose transport and glycogen synthase. Eur J Biochem. 2003; 270: 3829-3838.
Meier-Ruge W, Bertoni-Freddari C, Iwangoff P. Changes in brain glucose metabolism as a key to the pathogenesis of Alzheimer's disease. Gerontology 1994; 40: 2462-52
Messier C. Diabetes, Alzheimer's disease and apolipoprotein genotype. Exp Gerontol. 2003; 38: 941-946.
Messier C, Gagnon M. Glucose regulation and cognitive functions: relation to Alzheimer's disease and diabetes. Behav Brain Res. 1996; 75: 1-11.
Nieoullon A. Alzheimer´s disease: neurobiological advances supporting proposals for new therapeutical approaches. J. Appl. Biomed. 2004; 2: 123-130.
Nyback H, Nyman H, Blomqvist G, Sjogren I, Stone-Elander S. Brain metabolism in Alzheimer's dementia: studies of 11C-deoxyglucose accumulation, CSF monoamine metabolites and neuropsychological test performance in patients and healthy subjects. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991; 54: 672-678.
Park CR. Cognitive effects of insulin in the central nervous system. Neurosci Biobehav Rev. 2001; 25: 311-323.
Rensink AA, Otte-Holler I, de Boer R, Bosch RR, ten Donkelaar HJ, de Waal RM, Verbeek MM, Kremer B. Insulin inhibits amyloid beta-induced cell death in cultured human brain pericytes. Neurobiol Aging. 2004; 25: 93-103.
Scholey AB, Laing S, Kennedy DO. Blood glucose changes and memory: Effects of manipulating emotionality and mental effort. Biol Psychol. 2005; [Epub ahead of print]
Small GW. Brain-imaging surrogate markers for detection and prevention of age-related memory loss. J Mol Neurosci. 2002 ; 19: 17-21.
Stockhorst U, de Fries D, Steingrueber HJ, Scherbaum WA. Insulin and the CNS: effects on food intake, memory, and endocrine parameters and the role of intranasal insulin administration in humans. Physiol Behav. 2004; 3: 47-54.
Strunecká A., Patočka J., Šárek M. How does lithium mediate its therapeutic effects? J Appl Biomed 2005; 3: 25-35.
Strunecká A, Šárek M, Patočka J. Molekulárně buněčné účinky lithia. Bull ČSBMB 2005; 33: 6-10.
Trejo JL, Carro E, Garcia-Galloway E, Torres-Aleman I. Role of insulin-like growth factor I signaling in neurodegenerative diseases. J Mol Med. 2004; 82: 156-62. Epub 2003 Nov 28.
Ubeda M, Kemp DM, Habener JF. Glucose-induced expression of the cyclin-dependent protein kinase 5 activator p35 involved in Alzheimer's disease regulates insulin gene transcription in pancreatic beta-cells. Endocrinology. 2004; 145: 3023-3031.
Vannucci SJ, Clark RR, Koehler-Stec E, Li K, Smith CB, Davies P, Maher F, Simpson IA. Glucose transporter expression in brain: relationship to cerebral glucose utilization. Dev Neurosci. 1998; 20: 369-379.
Watson GS, Craft S. Modulation of memory by insulin and glucose: neuropsychological observations in Alzheimer's disease. Eur J Pharmacol. 2004; 490: 97-113.
Viberti G. Thiazolidinediones-Benefits on microvascular complications of type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2005; 19: 168-177.
Yamaji S, Ishii K, Sasaki M, Mori T, Kitagaki H, Sakamoto S, Mori E. Evaluation of standardized uptake value to assess cerebral glucose metabolism. Clin Nucl Med. 2000; 25: 11-16.
Zhao W, Chen H, Xu H, Moore E, Meiri N, Quon MJ, Alkon DL. Brain insulin receptors and spatial memory. Correlated changes in gene expression, tyrosine phosphorylation, and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats. J Biol Chem. 1999; 274: 34893-34902.
Zhao WQ, Alkon DL. Role of insulin and insulin receptor in learning and memory. Mol Cell Endocrinol. 2001; 177: 125-134.
Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL. Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory. Eur J Pharmacol. 2004; 490: 71-81.
