Atpeniny: přírodní pyridinové inhibitory syntézy ATP

Jiří Patočka

Atpeniny jsou sekundární metabolity plísně Panicillium sp. FO-125, které vykazují antufungální aktivitu (Omura et al. 1988). Tři izolované látky, atpeniny A4, A5 a B byly charakterizovány jako deriváty pyridinu (Kumagi et al. 1990). Jedná se o v přírodě unikátní penta-substituované deriváty harzianopyridonu.

Atpeniny inhibují růst mutantů Candida lipolytica s deficiencí syntázy mastných kyselin (FAS) či s deficiencí acyl-koenzym A syntázy I a inhibují také inkorporaci dlouhých mastných kyselin do lipidů (Oshino et al. 1990). Atpeniny blokují respirační řetězec mitochondií, protože jsou účinnými specifickými inhibitory komplexu II neboť blokují sukcinát-ubichinon reduktázu (Miyadera et al. 2003) a jsou vhodným moderním nástrojem pro studium mechanismu transferu elektronů a protonů při produkci energie v mitochondriích (Horsefield et al. 2006; Kawahara et al. 2009) a tím, že je látka přístupná i synteticky (Ohtawa et al. 2009), nabízí řadu možností pro experimentální využití.
Atpenin A5 chrání srdce před ischemií a tento kardioprotektivní účinek je způsoben modulací mitochondriálních ATP-senzitivních draslíkových kanálů (Wojtovich a Brookes 2009). Atpenin B inhibuje růst rakovinných buněk prostaty (Kawada et al. 2010). Synteticky připravené deriváty atpeninů jsou nadějnými léčivy, které účinkůjí přes blokádu elektronového transferu při oxidativní fosforylaci (Selby et al. 2010).
Literatura
Horsefield R, Yankovskaya V, Sexton G, Whittingham W, Shiomi K, Omura S, Byrne B,Cecchini G, Iwata S. Structural and computational analysis of the quinone-binding site of complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): a mechanism of electron transfer and proton conduction during ubiquinone reduction. J Biol Chem. 2006; 281: 7309-7316.
Kawada M, Someno T, Inoue H, Ohba SI, Masuda T, Kato T, Ikeda D. NBRI16716A, a new antitumor compound against human prostate cancer cells, produced by Perisporiopsis melioloides Mer-f16716. J Antibiot (Tokyo). 2010 Apr 30. [Epub ahead of print]
Kawahara K, Mogi T, Tanaka TQ, Hata M, Miyoshi H, Kita K. Mitochondrial dehydrogenases in the aerobic respiratory chain of the rodent malaria parasite Plasmodium yoelii yoelii. J Biochem. 2009; 145: 229-237.
Kumagai H, Nishida H, Imamura N, Tomoda H, Omura S, Bordner J. The structures of atpenins A4, A5 and B, new antifungal antibiotics produced by Penicillium sp. J Antibiot (Tokyo). 1990; 43: 1553-1558.
Miyadera H, Shiomi K, Ui H, Yamaguchi Y, Masuma R, Tomoda H, Miyoshi H, Osanai A, Kita K, Omura S. Atpenins, potent and specific inhibitors of mitochondrial complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase). Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 473-477.
Ohtawa M, Ogihara S, Sugiyama K, Shiomi K, Harigaya Y, Nagamitsu T, Omura S. Enantioselective total synthesis of atpenin A5. J Antibiot (Tokyo). 2009; 62: 289-294.
Omura S, Tomoda H, Kimura K, Zhen DZ, Kumagai H, Igarashi K, Imamura N, Takahashi Y, Tanaka Y, Iwai Y. Atpenins, new antifungal antibiotics produced by Penicillium sp. Production, isolation, physico-chemical and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 1988; 41: 1769-1773.
Oshino K, Kumagai H, Tomoda H, Omura S. Mechanism of action of atpenin B on Raji cells. J Antibiot (Tokyo). 1990; 43: 1064-1068.
Selby TP, Hughes KA, Rauh JJ, Hanna WS. Synthetic atpenin analogs: Potent mitochondrial inhibitors of mammalian and fungal succinate-ubiquinone oxidoreductase. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20: 1665-1668.
Wojtovich AP, Brookes PS. The complex II inhibitor atpenin A5 protects against cardiac ischemia-reperfusion injury via activation of mitochondrial KATP channels. Basic Res Cardiol. 2009; 104: 121-129.