Akronycin
Publikováno: Úterý, 04.05. 2010 - 15:49:53
Téma: prof Patočka


Akronycin

Jiří Patočka

 

      Akronycin (acronycin) je alkaloid, který byl izolován v roce 1948 z kůry malého australského keře Acronychia baueri Schott. Jeho chemická struktura byla dlouho diskutována, až konečně byla určena jako 3,12-dihydro-6-methoxy-3,3,12-trimethyl-7H-pyrano[2,3-c]-akridin-7-on.



        V roce 1966 (Tillequin 2002) začal zájem o akronycin jako protinádorové léčivo se širokým záběrem. Akronycin byl účinný u 12 experimentálních tumorů ze 17 (Dalton et al. 1986; Dorr et al. 1989) včetně leukemie a několika solidních nádorů včetně sarkomů, myelomů, karcinomů a melanomů (Scarffe et al. 1983). Účinný byl také u Plasmodií a některých virů (Dheyongera et al. 2005).
     Akronycin je lipofilní látka s velmi malou rozpustností ve vodě (2-3 mg/litr při 25 °C), proto se hledají možnosti jak jeho rozpustnost zvýšit. Jednou z možností je koprecipitát akronycinu s polyvinylpyrrolidonem, 15krát rozpustnější než samotný akronycin (Svoboda et al. 1971). Jinou možností je příprava kvarterních amoniových solí, které fungují jako prodrugs (Bourne et al. 1977; Repta et al. 1977). Takovou látkou je např. O-methylacronycinium-fluorosulfonát. Slibnou metodou je také rozpuštění akronycinu ve směsi polyethylenglykolu 300, polysorbátu 80 (Tween 80), kyseliny citronové, benzylakoholu a ethanolu. Výsledný roztok se před aplikací ředí fyziologickým roztokem s 5 % glukózou.
      Mechanismus cytotoxického účinku akronycinu zůstával dlouho nejasný (Reisch a Dziemba 1991; Razafimbelo et al. 1998). Určité světlo do této problematiky vneslo studium různě modifikovaných derivátů acronycinu (Nguyen et al. 2006). Zdá se, že akronycin a jemu podobné látky fungují jako cytostatika (Do et al. 2009; Boutefnouchet et al. 2010).

Literatura
Bourne DW, Higuchi T, Repta AJ. Acetylacroninium salts as soluble prodrugs of the antineoplastic agent acronine. J Pharm Sci. 1977; 66: 628-631.
Boutefnouchet S, Minh NT, Putrus R, Pfeiffer B, Léonce S, Pierré A, Michel S, Tillequin F, Lallemand MC. Synthesis and cytotoxic activity of psorospermin and acronycine analogues in the  3-propyloxy-acridin-9(10H)-one and -benzo[b]acridin-125H-one series. Eur J Med Chem. 2010; 45: 581-587.
Dalton WS, Durie BG, Alberts DS, Gerlach JH, Cress AE. Characterization of a new drug-resistant human myeloma cell line that expresses P-glycoprotein. Cancer Res. 1986; 46: 5125-5130.
Dheyongera JP, Geldenhuys WJ, Dekker TG, Matsabisa MG, Van der Schyf CJ. Antimalarial activity of thioacridone compounds related to the acronycine alkaloid. Bioorg Med Chem. 2005; 13: 1653-1659.
Do Q, Tian W, Yougnia R, Gaslonde T, Pfeiffer B, Pierré A, Léonce S, Kraus-Berthier L, David-Cordonnier MH, Depauw S, Lansiaux A, Mazinghien R, Koch M, Tillequin F, Michel S, Dufat H. Synthesis, cytotoxic activity, and DNA binding properties of antitumor cis-1,2-dihydroxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine cinnamoyl esters. Bioorg Med Chem. 2009; 17: 1918-1927.
Dorr RT, Liddil JD, Von Hoff DD, Soble M, Osborne CK. Antitumor activity and murine pharmacokinetics of parenteral acronycine. Cancer Res. 1989; 49: 340-344.
Nguyen TM, Sittisombut C, Boutefnouchet S, Lallemand MC, Michel S, Koch M, Tillequin F, Mazinghien R, Lansiaux A, David-Cordonnier MH, Pfeiffer B, Kraus-Berthier L, Léonce S, Pierré A. Synthesis, antitumor activity, and mechanism of action of benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one analogues of acronycine. J Med Chem. 2006; 49: 3383-3394.
Razafimbelo J, Baudouin G, Tillequin F, Renard P, Léonce S, Pierré A, Atassi G. Synthesis and cytotoxic activity of pyranophenanthridine analogues of fagaronine  and acronycine. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1998; 46: 34-41.
Reisch J, Dziemba P. Synthesis and cytostatic actions of 10- and 11-nitronoracronycins, molecular variations of cytostatically active acronycine. [Article in German] Arch Pharm (Weinheim). 1991; 324: 67-71.
Repta AJ, Dimmock JR, Kreilgård B, Kaminski JJ. Hydrolysis mechanism of 7-acetylacroninium perchlorate, a novel prodrug of acronine. Pharm Sci. 1977; 66: 1501-1503.
Scarffe JH, Beaumont AR, Crowther D. Phase I-II evaluation of acronine in patients with multiple myeloma. Cancer Treat Rep. 1983; 67: 93-94.
Svoboda GH, Sweeney MJ, Walkling WD. Antitumor activity of an acronycine-polyvinylpyrrolidone coprecipitate. J Pharm Sci. 1971; 60: 333.
Tillequin F. New antitumor agents in the acronycine series. [Article in French] Ann Pharm Fr. 2002; 60: 246-252.







Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
http://toxicology.cz

Tento článek najdete na adrese:
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=321