Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Herboxidien - od herbicidu k protinádorovým látkám

Herboxidien - od herbicidu k protinádorovým látkám

Jiří Patočka

Při screeningu mikroorganismů na přítomnost látek s herbicidní aktivitou, byl v aktinomycetě Streptomyces chromofuscus nalezen polyketid herboxidien. Tato látka vykazovala velmi silnou herbicidní aktivitu proti plevelům, aniž by poškozovala obiloviny (Miller-Wideman et al. 1992; Isaac et al. 1992). Toto zjištění podnítilo zájem o podobné látky, které by mohly najít uplatnění v zemědělství (Edmunds et al. 1997, 2000a; Smith et al. 1996; Blakemore et al. 1999). Výzkum byl velmi slibný, protože se ukázalo, že i mnohem jednodušší a synteticky přístupnější deriváty herboxidienu mají dostatečně silný herbicidní účinek u řady plevelů (Edmunds et al. 2000a).

Následný výzkum aktinomycety Streptomyces vedl k objevu dalších šesti látek - strukturně podobných herboxidienu – které vykazovaly silnou protinádorovou aktivitu. Tyto látky jsou označovány zkratkou GEX. Látka GEX1A je totožná s herboxidienem, látky GEX1Q1 až GEX1Q5 jsou jeho deriváty. Všechny látky GEX jsou při testování in vitro cytotoxické s hodnotou IC₅₀ od 0,0037 do 0,99 μM proti řadě buněčných linií lidských tumorů, aniž by byly cytotoxické u gram-pozitivních či gram-negativních bakterií (Sakai et al. 2002). Látky GEX 1 modulují genovou expresi dosud neznámým mechanismem (Yasushi et al. 2002). GEX 1 byla připravena totální syntézou (Zhang a Panek 2007; Murray a Forsyth 2008; Zhang 2010).

Literatura
Blakemore PR, Kocienski PJ, Morley A, Muir K. A syntheis of herboxydiene. J Chem Soc Perkin Trans 1999; 1: 955-968.
Edmunds AJF, Arnold G, Hagmann L, Schaffner R, Furlenmeier H. Synthesis of simplified herboxidiene aromatic hybrids. Bioorg Med Chem Lett. 2000a; 10: 1365-1368.
Edmunds AJF, Trueb W, Oppolzer W, Cowley P. Herboxidiene: Determination of absolute configuration by degradation and synthetic studies. Tetrahedron 1997; 53: 2785-2802.
Isaac BG, Ayer SW, Elliott C, Stonard J. Herboxidiene : a potent phytotoxic polyketide from Streptomyces sp. A7847. J Org Chem 1992; 57: 7220-7226.
Miller-Wideman M, Makkar N, Tran M, Isaac B, Biest N, Stonard R. Herboxidiene, a new herbicidal substance from Streptomyces chromofuscus A7847. Taxonomy, fermentation, isolation, physico-chemical and biological properties. J Antibiot (Tokyo). 1992; 45: 914-921.
Murray TJ, Forsyth CJ. Total synthesis of GEX1A. Org Lett. 2008; 10: 3429-3431.
Sakai Y, Yoshida T, Ochiai K, Uosaki Y, Saitoh Y, Tanaka F, Akiyama T, Akinaga S,
Mizukami T. GEX1 compounds, novel antitumor antibiotics related to herboxidiene, produced by Streptomyces sp. I. Taxonomy, production, isolation, physicochemical properties and biological activities. J Antibiot (Tokyo). 2002; 55: 855-862.
Smith ND, Kocienski PJ, Street SDA. A Synthesis of (+)-herboxidiene A. Synthesis 1996; 5: 652-666.
Yasushi M, Tetsuya T, Tadakazu A, Tatsuhiko Y, Tamio M, Shiro A, Sueharu H, Minoru Y, Tetsuo Y. GEX1 compounds, novel antitumor antibiotics related to herboxidiene, produced by Streptomyces sp. II. The effects on cell cycle progression and gene expression. J Antibiotics (Tokyo) 2002; 55: 863-872.
Zhang Y, Panek JS. Total synthesis of herboxidiene/GEX 1A. Org Lett. 2007; 9: 3141-3143.
Zhang Y. Total synthesis of herboxidiene/GEX 1A and development of chiral organosilane based [5+2] annulations. Dissertation, Boston University 2010, pp. 228.