Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Pelorusidy a laulimalidy, nová generace látek stabilizujících mikrotubuly

Pelorusidy a laulimalidy, nová generace látek stabilizujících mikrotubuly

Jiří Patočka

Tyto látky patří mezi cytotoxické makrolidy, podobně jako taxoidy a epothilony, které jsou významnými chemoterapeutiky. Podobně jako taxoidy, zasahují i pelorusidy a laulimalidy do fvorby a restrukturalizace mikrotubulů, které hrají klíčovou úlohu v zásadních procesech probíhajících v každé živé buňce (Van der Vaart et al. 2009). Dynamická nestabilita mikrotubulů umožňuje mitózu a cytokinézu buněk a předpokládá kontinuálně probíhající polymeraci a depolymeraci mikrotubulinových vláken (Wilson a Jordan 1995). Chemické substance, zvané inhibitory mikrotubulů (Patočka a Strunecká 1999), jsou schopny do procesu polymerace či depolymerace zasáhnout a v určité fázi je zablokovat. Mikrotubuly jsou proto efektivním cílem řady chemoterapeutik. Mnohé z těchto látek (vinca-alkaloidy, taxany, epothilony) podstatným způsobem změnily přístup v terapii mnoha druhů rakoviny a proces hledání nových inhibitorů mikrotubulů stále pokračuje (Risinger et al. 2009). Novou generaci těchto látek představují pelorusidy a laulimalidy.

Laulimalid a isolaulimalid, 18-členné makrocyklické laktony byly izolovány z mořské houby Cacospongia mycofijiensis. (Mooberry et al. 1999). Podobně pelorusudy A a B jsou 16-členné makrolidy, které byly izolovány z novozélandské mořské houby Mycale hentscheli (Hood et al. 2002; Singh et al. 2010). Pelorusid A stabilizuje mikrotubuly a tím blokuje jejich dynamické změny, nezbytné pro dělení buněk a další buněčné pochody a in vitro účinně blokuje dělení rakovinných buněk MCF7 (Chan et al. 2010). Podobně i laulimalid inhibuje růst mnoha linií rakovinných buněk (Liu et al. 2007).

Literatura
Hood KA, West LM, Rouwé B, Northcote PT, Berridge MV, Wakefield SJ, Miller JH. Peloruside A, a novel antimitotic agent with paclitaxel-like microtubule- stabilizing activity. Cancer Res. 2002; 62(12): 3356-3360.
Chan A, Andreae PM, Northcote PT, Miller JH. Peloruside A inhibits microtubule dynamics in a breast cancer cell line MCF7. Invest New Drugs. 2010 Feb 20. [Epub ahead of print]
Liu J, Towle MJ, Cheng H, Saxton P, Reardon C, Wu J, Murphy EA, Kuznetsov G, Johannes CW, Tremblay MR, Zhao H, Pesant M, Fang FG, Vermeulen MW, Gallagher BM Jr, Littlefield BA. In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic (-)-laulimalide, a marine natural product microtubule stabilizing agent. Anticancer Res. 2007; 27: 1509-1518.
Mooberry SL, Tien G, Hernandez AH, Plubrukarn A, Davidson BS. Lailumalide and isolaulimalide, new paclitaxel-like microtubule-stabilizing agents. Cancer Res 1999; 59: 653-660.
Patočka J, Strunecká A. The most important microtubule natural inhibitors. Acta Medica (Hradec Kralove). 1999; 42: 3-8.
Risinger AL, Giles FJ, Mooberry SL. Microtubule dynamics as a target in oncology. Cancer Treat Rev. 2009; 35: 255-261.
Singh AJ, Xu CX, Xu X, West LM, Wilmes A, Chan A, Hamel E, Miller JH, Northcote PT, Ghosh AK. Peloruside B, a potent antitumor macrolide from the New Zealand marine sponge Mycale hentscheli: isolation, structure, total synthesis, and bioactivity. J Org Chem. 2010; 75: 2-10.
Van der Vaart B, Akhmanova A, Straube A. Regulation of microtubule dynamic instability. Biochem Soc Trans. 2009; 37: 1007-1013.
Wilson L, Jordan MA. Microtubule dynamics: taking aim at a moving target. Chem Biol. 1995; 2: 569-573.