Toxiny měkkýše kyjovky Pinna muricata
Publikováno: Sobota, 28.11. 2009 - 20:24:22
Téma: prof Patočka


Toxiny měkkýše kyjovky Pinna muricata

Jiří Patočka

 

     Kyjovky jsou mořští měkkýši řádu Mytiloida, jejichž nejznámějším zástupcem je až 50 cm velká kyjovka šupinatá (Pinna nobilis), která se vyskytuje v pobřežních vodách Středozemního moře. Kyjovky žijí na písčitém dně, částečně zabořené do písku a ukotvené v něm pomocí jemných vláken. České jméno je odvozeno od tvaru jejich lastur, které připomínají kyj. Jsou velmi křehké a často se poruší při sběru. Kyjovka Pinna muricata, velikost lastury asi 150 mm, je známá z tropických moří, kde je lovena k jídlu (Barnes a Rawlinson 2009), ale občas způsobuje alimentární intoxikace (Kita a Uemura 2006).



     Důvodem jedovatosti této kyjovky je pestrá směs toxinů, která byla až dosud z tohoto živočicha izolována. Toxiny se liší jak svou chemickou strukturou, tak mechanismem svého účinku. Výsledný klinický obraz intoxikace proto může být velmi pestrý. Tito měkkýši nejsou primárně jedovatí. Jed v jejich tělech pochází z potravy a pouze se v nich ukládá. To způsobuje, že jejich toxicita a nebezpečnost pro člověka je závislá na místě a době jejich sběru.
     Významnou skupinou jedovatých látek nalezených v P. muricata jsou pinnatoxiny. Jsou to makrocyklické kyslíkaté a dusíkaté sloučeniny, z nichž nejznámější je pinnatoxin A (Uemura et al. 1995). Pinnatoxin A ve své struktuře zahrnuje 5,6-bicyklus, 6,7-spiro a 6,5,6-trispiroketal a má 14 chirálních center (Chou et al. 1996a). Atom dusíku v molekule pinnatoxinu A je ionizován, nese kladný náboj, a s karboxylovou skupinou tvoří vnitřní betain (Pelc a Zakarian 2005). Částečná syntéza byla uskutečněna v roce 2001 (Nakamura et al. 2001) a totální syntéza v roce 2006 (Sakamoto et al. 2006). Stereochemicky komplikovaná molekula pinnatoxinu A stále láká syntetické chemiky (Lu a Zakarian 2007; Stivala a Zakarian 2008; Nakamura et al. 2008). Pinnatoxin A je nejznámějším a nejvíce studovaným toxinem P. muricata, ale nikoliv nejtoxičtějším. Tím jsou pinnatoxiny B a C (Takada et al. 2001a). Skupinu pinnatoxinů doplňuje ještě pinnatoxin D (Chou et al. 1996b). Pinnatoxiny jsou silnými aktivátory Ca2+ kanálů a jejich toxicita odpovídá toxicitě tetrodotoxinu (Uemura et al. 1995). Pinnatoxinům jsou strukturně velmi blízké pteriatoxiny A, B a C, které byly izolovány z měkkýše Pteria penguin (Takeda et al. 2001b).
     Dalšími toxiny nalezenými v P. muricata jsou kyseliny pinnaová a tauropinnaová, dva alkaloidy se strukturou nenasycené mastné kyseliny, s motivem 6-azaspiro[4.5]dekanu a jedním atomem chloru v molekule (Chou et al. 1996c). Obě kyseliny jsou specifickými inhibitory cytosolové fosfolipázy A2 (IC50 = 0,2 mM pro kyselinu pinnaovou) (Andrade a Martin 2005) a jsou tedy potenciálními protizánětlivými léčivy, protože tato fosfolipáza stojí na počátku kaskády enzymových reakcí, které vedou k produkci mediátorů zánětu. Strukturálně blízký oběma kyselinám je pentadeka-cyklický lakton halichlorin, izolovaný z mořské houby Halichondria okadai, který je inhibitorem VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) s IC50 = 7 μg/ml (Postigo et al. 1993).
      Další molekulou nalezenou v P. muricata je pinnamin (Takada et al. 2000), homatropanový alkaloid a cholinergní toxin. Pinnamin je antagonistou nikotinových acetylcholinových receptorů se selektivním účinkem na receptory alfa4beta2 a alfa7 (Schwarz et al. 2003). Akutní toxicita pinnaminu je vysoká, je udávána hodnota LD99 pro myš 0,5 mg/kg (Wonnacott a Gallagher 2006), takže využití potenciálu pinnaminu jako agonisty nikotinových acetylcholinových receptorů v medicíně je jeho vysokou toxicitou znehodnoceno. Byla však synteticky připravena řada derivátů a analogů se zachovanou farmakologickou účinností, ale sníženou toxicitou (Hayashi et al. 2001), která jsou jako potenciální léčiva studována.    

Literatura
Andrade RB, Martin SF. Formal syntheses of (±)-pinnaic acid and (±)-halichlorine. Org Lett 2005; 7: 5733-5735.
Barnes DKA, Rawlinson KA. Traditional coastal invertebrate fisheries in south-western Madagascar. J Marine Biol Assoc UK. doi:10.1017/S0025315409000113
Chou T, Haino T, Kuramoto M, Uemura D. Isolation and structure of pinnatoxin D, a new shellfish poison from the Okinawan bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett 1996a; 37: 4027-4030.
Chou T, Kamo O, Uemura D. Relative stereochemistry of pinnatoxin A, a potent shellfish poison from Pinna muricata. Tetrahedron Lett 1996b; 37: 4023-4026.
Cgou T, Kuramoto M, Otani Y, Shikano M, Yazawa K, Uemara D. Pinnaic acid and tauropinaic acid: Two novel fatty acids composing a 6-azaspiro[4.5]decane unit from the Okinawan bivalve Pinna muricata.  Tetrahedron Lett 1996c; 37: 3871-3874.
Kita M, Uemura D. Shellfish poisons. Prog Mol Subcell Biol. 2006; 43: 25-51.
Lu CD, Zakarian A. Studies toward the synthesis of pinnatoxins: the B,C,D-dispiroketal fragment. Org Lett. 2007; 9: 3161-3163.
Nakamura S, Inagaki J, Sugimoto T, Kudo M, Nakajima M, Hashimoto S. A stereoselective synthesis of the C10-C31 (BCDEF ring) portion of pinnatoxin A. Org Lett. 2001; 3: 4075-4078.
Nakamura S, Kikuchi F, Hashimoto S. Total synthesis of pinnatoxin A. Angew Chem Int Ed Engl. 2008; 47: 7091-7094.
Hayashi N, Kigoshi H, Uemura D. Synthetic study of pinnamine, a marine toxic alkaloid. Nippon Kag Koen Yokoshu 2001; 79: 1031-1041.
Pelc MJ, Zakarian A. An approach to the imine ring system of pinnatoxins. Org Lett. 2005; 7: 1629-1631.
Postigo AA, Teixidó J, Sánchez-Madrid F. The alpha 4 beta 1/VCAM-1 adhesion pathway in physiology and disease. Res Immunol. 1993; 144: 723-735.
Sakamoto S, Sakazaki H, Hagiwara K, Kamada K, Ishii K, Noda T, Inoue M, Hirama M. A formal total synthesis of (+)-pinnatoxin A. Angew Chem Int Ed Engl. 2004; 43: 6505-6510.
Takada N, Iwatsuki M, Suenaga K, Uemura D. Pinnamine, an alkaloidal marine toxin, isolated from Pinna muricata. Tetrahedron Lett 2000; 41: 6425-6428.
Takada N, Umemura N, Suenaga K, Chou T, Nagatsu A, Haino T, Yamada K, Uemura D. Pinnatoxins B and C, the most toxic components in the pinnatoxin series from the Okinawan bivalve Pinna muricata. Tetrahedron Lett. 2001a; 42: 3491-3194.
Schwarz S, Kämpchen T, Tilotta MC, Gündisch D, Seitz G. Synthesis and nicotinic binding studies on enantiopure pinnamine variants with an 8-azabicyclo[3.2.1]octane moiety. Pharmazie. 2003; 58: 295-299.
Stivala CE, Zakarian A. Total synthesis of (+)-pinnatoxin A. J Am Chem Soc. 2008; 130: 3774-3776.
Takada N, Umemura N, Suenaga K, Uemura D. Structural determination of pteriatoxins A, B abd C, extremely potent toxins from the bivalve Pteria penguin. Tetrahedron Lett 2001b; 42: 3495-3497.
Uemura D, Tong C, Haino T, Nagattsu A, Fukuzawa S, Shu-Zhen Z, Hai-Sheng C. Pinnatoxin A: A toxic amphoteric macrocycle from the Okinawan bivalve Pinna muricata. J Am Chem Soc 1995; 117: 1155-1156.
Wonnacott S, Gallagher T. The chemistry and pharmacology of anatoxin-a and related homotropanes with respect to nicotinic acetylcholine receptors. Mar Drugs 2006; 4: 228-254.







Tento článek si můžete přečíst na webu Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc
http://toxicology.cz

Tento článek najdete na adrese:
http://toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=267