Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Aaptamin – benzonaftyridinový alkaloid z mořské houby

Aaptamin – benzonaftyridinový alkaloid z mořské houby

Jiří Patočka

V roce 1984 isolovala skupina japonských výzkumníků z mořské houby rohovitky Aaptos aaptos nové heteroaromatické látky, jejichž základem je kumulovaný systém 1H-benzo[de][1,6]naftyridinu, sestávající ze tří šestičlenných cyklů. Z několika identifikovaných látek největší biologickou aktivitu jevily látky nazvané aaptamin a isoaapatamin (Ohizumi et al. 1984). Aaptamin je kompetitivním antagonistou alfa-adrenergních receptorů v hladké svalovině cév a podobně jako některé jeho deriváty, vykazuje silnou cytostatickou aktivitu (Shen et al. 1999) a zastavují dělení buňky v G2/M fázi (Aoki et al. 2006). Řada derivátů aaptaminu byla připravena synteticky (Walz a Sundberg 2000).

Aaptamin je specifickým inhibitorem enzymu glutamin:fruktoso-6-fosfat-amidotransferázy (GFAT) a IC50 = 120 µM (Bobzin et al. 2000). Aaptamin i isoaaptamin vykazují silnou antioxidační aktivitu na buněčném modelu za použití 2,2-difenyl-1-pikrylhydrazyl radikálu (DPPH), nikoliv však za použití 2',7'-dichlordihydrofluorescein-diacetátu (DCFH-DA) (Takamatsu et al. 2003) a fungují jako širokospektrá antibiotika (Petit et al. 2004). Nedávné výzkumy zjistily (Jang et al. 2007), že aaptamin a isoaaptamin jsou inhibitory enzymu zvaného sortáza A (SrtA), enzymu, který hraje klíčovou úlohu při ukotvení virulentního mikroorganismu na proteiny buněčné stěny s následujícím přestupem do nitra hostitelské buňky (Macela 2006). Aaptamin funguje také jako interkalátor DNA (Bowling et al. 2008; Shaari et al. 2009). Je do jisté míry překvapením, že aaptamin funguje na zvířecím modelu také jako účinné antidepresivum (Diers et al. 2008).

Literatura
Aoki S, Kong D, Suna H, Sowa Y, Sakai T, Setiawan A, Kobayashi M. Aaptamine, a spongean alkaloid, activates p21 promoter in a p53-independent manner. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 342: 101-106.
Bobzin SC, Yang S, Kasten TP. Application of liquid chromatography-nuclear magnetic resonance spectroscopy to the identification of natural products. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 2000; 748: 259-267.
Bowling JJ, Pennaka HK, Ivey K, Wahyuono S, Kelly M, Schinazi RF, Valeriote FA,
Graves DE, Hamann MT. Antiviral and anticancer optimization studies of the DNA-binding marine natural product aaptamine. Chem Biol Drug Des. 2008; 71: 205-215.
Diers JA, Ivey KD, El-Alfy A, Shaikh J, Wang J, Kochanowska AJ, Stoker JF, Hamann
MT, Matsumoto RR. Identification of antidepressant drug leads through the evaluation of marine natural products with neuropsychiatric pharmacophores. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 46-53.
Jang KH, Chung SC, Shin J, Lee SH, Kim TI, Lee HS, Oh KB. Aaptamines as sortase A inhibitors from the tropical sponge Aaptos aaptos. Bioorg Med Chem Lett. 2007; 17: 5366-5369.
Macela A. a kol. Infekční choroby a intracelulární parazitismus bakterií. Grada Publ. Praha 2006, 216 s.
Ohizumi Y, Kajiwara A, Nakamura H, Kobayashi J. Alpha-adrenoceptor blocking action of aaptamine, a novel marine natural product, in vascular smooth muscle. J Pharm Pharmacol. 1984; 36: 785-786.
Pettit GR, Hoffmann H, Herald DL, McNulty J, Murphy A, Higgs KC, Hamel E, Lewin
NE, Pearce LV, Blumberg PM, Pettit RK, Knight JC. Antineoplastic agents 491. Synthetic conversion of aaptamine to isoaaptamine, 9-demethylaaptamine, and 4-methylaaptamine. J Org Chem. 2004; 69: 2251-2256.