Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Clitidin a další toxické látky strmělky Clitocybe acromelalga

Clitidin a další toxické látky strmělky Clitocybe acromelalga

Jiří Patočka

Clitidin je toxický pyridinový nukleosid, objevený v japonské houbě Clitocybe acromelalga (Konno et al. 1982). Není však jediným toxickým principem této houby, jejíž jedovatost byla objevena v roce 1918 (Ichimura 1918). Dalšími toxickými principy jsou jedovaté aminokyseliny a peptidy (Yamano a Shirahama 1992).

Farmakologický výzkum clitidinu ukázal, že se jedná o poměrně málo jedovatou látku a že asi nebude tou hlavní biologicky aktivní substancí značně jedovaté japonské strmělky (Ushizawa et al. 1977). Byla vyslovena domněnka, že vlastní toxickou substancí by mohl být amid clitidinu. Látka byla připravena synteticky a experimenty potvrdily, že její toxicita je opravdu vyšší než toxicita clitidinu (Tono-Oka et al. 1981).
      S největší pravděpodobností se ale na toxicitě houby podílí větší množství substancí s rozdílnými mechanismy účinku. Dalšími nalezenými látkam jsou dvě jedovaté aminokyseliny, L-3-(2-karboxy-4-pyrrolyl)-alanin a L-3-(2-oxo-5-pyridyl)-alanin (Yamano a Shirahama 1992). V roce 1994 byla z houby izolována další substance, známá již dříve jako kyselina akromelová (Sattelle et al. 1994), která se chová podobně jako kyselina kainová (Smith a McIlhinney 1992), tj. váže se na stejné místo glutamátového receptoru jako tento excitotoxin (Furuta et al. 2004) a vyvolává selektivní degeneraci inhibičních interneuronů. Funguje tedy jako neurotoxin (Kwak a Ryoji 1995) a způsobuje dlouhotrvající paraparézy (Shin et al. 1992). Přítomnost kyseliny akromelové ve strmělce C. acromelalga je zřejmě pro její jedovatost významná, protože je silnějším neurotoxinem než kyselina kainová nebo kyselina domoová (Ishida a Shinozaki 1988). Dále byla ze strmělky izolována 2,4,5-piperidintrikarboxylová kyselina (Yamano a Shirahama 1994a) a dva nové dipeptidy s L-glutamovou kyselinou (Yamano a Shirahama 1994b).
     Otravy strmělkou C. acromelalga jsou známy z Japonska a probíhají pod klinickým obrazem známým jako erythromelalgie. V roce 2001 byly popsány i ve Francii, kde byl tento typ otravy popsán u 7 osob, které sbíraly strmělku identifikovanou jako Clitocybe amoenolens v jednom alpském údolí (Saviuc et al. 2001). Jedná se prvé případy erythromelalgie v Evropě po konzumaci hub. Všichni pacienti, kteří na následky otravy zemřeli, snědli stejnou jedovatou houbu (C. amoenolens), kterou si zřejmě spletli s jedlou strmělkou přehnutou (Lepista inversa) (Saviuc et al. 2002).
     Erythromelalgie je vzácné onemocnění, které se vyznačuje zarudnutím kůže, zvýšenou teplotou a palčivými bolestmi v končetinách, které se obvykle objevují jako reakce na teplo či nepatrně zvýšenou fyzickou námahu. Často je doprovázena zvýšeným počtem erytrocytů a rozpadem příčně-pruhovaného svalstva - rhabdomyolýzou. Příčiny nemoci nejsou známy. Počátkem 19. století byla erythromelalgie popsána v Japonsku a Koreji jako důsledek intoxikace strmělkou C. acromelalga. V roce 1993 byla intoxikace spojená s rhabdomyolýzou zaznamenána ve Francii a v roce 2001 v Polsku po snězení velkého množství čirůvky zelánky (Tricholoma equestre), která je považována za jedlou. Tento typ rhabdomyolýzy je spojen s respiračními a oběhovými problémy (myokarditída) a často končí smrtí. Podobný případ rhabdomyolýzy byl zaznamenán v roce 2001 také na Taiwanu po konzumaci holubinky Russula subnigricans.
     Výskyt erythromelalgie a rhabdomyolýzy jako důsledek intoxikace houbami a objev nových toxinů makrofytických hub vypovídá o tom, že o houbových jedech toho stále mnoho nevíme, stejně jako o průběhu intoxikací (Saviuc a Danel 2006). Strmělky patří v Evropě mezi druhově nejpočetnější rody. Zahrnují přibližně sto velmi těžko určitelných druhů, které jsou barevně i mikroskopicky velmi podobné. Jsou mezi nimi druhy jedlé, ale podřadné kvality, druhy, o jejichž poživatelnosti toho mnoho nevíme a také druhy prudce jedovaté. Rozhodně bychom měli být při jejich sběru velmi opatrní a raději se jim vyhýbat (Patočka a Hon, 2009).

Literatura
Furuta K, Wang GX, Minami T, Nishizawa M, Ito S, Suzuki M. A simple acromelic acid analog potentially useful for receptor photoaffinity labeling and biochemical studies. Tetrahedron Lett 2004; 45: 3933-3936.
Ichimura J. A new poisonous mushroom. Bot Gaz (Tokyo) 1918; 65: 10911.
Ishida M, Shinozaki H. Acromelic acid is a much more potent excitant than kainic acid or domoic acid in the isolated rat spinal cord. Brain Res 1988; 474: 386-389.
Konno K, Hayano H, Shirahama H. Saito H, Matsumoto T. Clitidine, a new toxic pyridine nucleoside from clitocybe acromelalga. Tetrahedron 1982; 38: 3281-3284.
Kwak S, Ryoji N. Selective degeneration of inhibitory interneurons in the rat spinal cord induced by intrathecal infusion of acromelic acid. Brain Research 1995; 702: 61-71.
Patočka J, Hon Z. Strmělky, rizikové houby. Prevence úrazů, otrav a násilí. 2009; 5: 72-77.
Sattelle DB, Sepúlveda MI, Shinozaki H, Ishida M. Actions of acromelic acid on nervous system L-glutamate receptors. Arch Insect Biochem Physiol. 1994; 25: 87-94.
Saviuc PF, Danel VC, Moreau PA, Claustre AM, Ducluzeau R, Carpentier PH. Acute erythermalgia: look for mushrooms! [Article in French] Rev Med Interne 2002; 23: 394-399.
Saviuc PF, Danel VC, Moreau PA, Guez DR, Claustre AM, Carpentier PH, Mallaret MP,
Ducluzeau R. Erythromelalgia and mushroom poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39: 403-407.
Saviuc P, Danel V. New syndromes in mushroom poisoning. Toxicol Rev 2006; 25: 199-209.
Shin K, Hitoshi A, Michko I, Haruhiko S. Acromelic acid, a novel kainate analogue, induces long-lasting paraparesis with selective degeneration of interneurons in the rat spinal cord. Experimental neurology 1992; 116: 145-155.
Smith AL, McIlhinney RA, Effects of acromelic acid A on the binding of [3H]-kainic acid and [3H]-AMPA to rat brain synaptic plasma membranes. Br J Pharmacol. 1992; 105: 83–86.
Tono-Oka S, Sasahara Y, Sasaki A, Shirahama H, Matsumoto T, Kakimoto S. Enzymatic syntheis of new pyridine nicleosides. Clitidine and its amide derivative. Bull Chem Soc Jpn 1981; 54: 212-216.
Ushizawa I, Katagiri N, Kato T, Taira N. The toxic substance of dokusasako toadstool (Clitocybe acromelalga). Med Biol 1977; 94: 251.
Yamano K, Shirahama H. A piperidine amino acid, 2,4,5-piperidinetricarboxylic acid from Clitocybe acromelalga. Z Naturforsch [C]. 1994a; 49: 707-711.
Yamano K, Shirahama H. The structure of a new dipeptide from the mushroom Clitocybe acromelalga. Z Naturforsch [C]. 1994b; 49: 157-162.
Yamano K, Shirahama H. New amino acids from the poisonous mushroom clitocybe acromealga Tetrahedron 1992; 48: 1457-1464.