Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc - Epoxomicin a jiné epoxyketonové peptidy, přírodní inhibitory proteazomu

Epoxomicin a jiné epoxyketonové peptidy, přírodní inhibitory proteazomu

Jiří Patočka

Proteazom je bílkovinný komplex v cytosolu buněk, který selektivně degraduje nepotřebné nebo poškozené bílkovinné molekuly. Proces likvidace nepotřebných a pro buňku nežádoucích bílkovin je nezbytný při dělení buňky, opravě DNA, imunitní reakci, při chorobách a mnoha dalších biologických činnostech ovlivňovaných bílkovinami. Neprobíhá-li tento proces správně, může to způsobit řadu problémů, včetně nádorového bujení. Proteazom funguje v buňce jako "popelnice" resp. jako "drtič odpadků", v němž dochází k "ekologické" likvidaci buněčného odpadu. Jedná se o velmi dokonalý, přesně řízený proces, kde není nic ponecháno náhodě (Herrmann et al. 2007). K nežádoucímu proteinu se v buňce naváže molekula proteinu zvaného ubikvitin, který slouží jako molekulární značka. Takto označené proteiny jsou proteazomovými enzymy "rozstříhány" na malé, nefunkční části. Molekuly ubikvitinu se poté od rozloženého proteinu odpoutají a jsou uloženy do zásoby pro označování dalších nežádoucích proteinů.

Chemické substance, které jsou schopny blokovat funkci proteazomu, mohou významným způsobem zasáhnout do osudu buňky. Souhrnně jsou označovány jako "inhibitory proteazomu" a předpokládá se, že by mohly pomoci nemocné buňce zničit nebezpečné bílkoviny nebo naopak zbrzdit odstraňování žádoucích proteinů a buňku vyléčit (Ishii et al. 2007). Prvním inhibitorem proteazomu používaným v klinické praxi je Bortezomib (Chaudan et al. 2005). Jeho účinnost byla prokázána v řadě preklinických studií. Bortezomib byl účinný u buněčných linií myelomu, nonhodgkinských maligních lymfomů, nádorů pankreatu, prostaty, ovarií, hlavy a krku či chronické lymfatické leukémie. Kromě vysoké účinnosti a možnosti kombinace s konvenčními léky má příznivý bezpečnostní profil a také rychlý nástup účinku. V současné době je jeho hlavní indikací mnohočetný myelom.
Zvláštní skupinu inhibitorů proteazomu tvoří látky nalezené v přírodě. Z těch významnějších je to např. laktacystin nebo gliotoxin. Další velkou skupinou přírodních inhibitorů proteazomu jsou malé peptidy, pro něž je charakteristická přítomnost α′,β′-epoxyketonového uspořádání, které hraje úlohu farmakoforu. Tyto peptidy jsou sekundárními metabolity některých plísní, můžeme je tedy považovat stejně tak za mykotoxiny, jako za antibiotika. Takovou látkou je např. epoxomycin, izolovaný z aktinomycety kmen No. Q996-17 (Hanada et al. 1992), eponemycin produkovaný plísní Streptomyces hygroscopicus No. P247-71(ATCC 53709) (Sugawara et al. 1990) nebo epopromyciny A a B ze Streptomycet sp. NK04000 (Tsuchiya et al. 1997). Všechny tyto oligopeptidy mají ve své molekule α′,β′-epoxyketonové uspořádání a všechny fungují jako specifické inhibitory proteazomu.

Literatura
Hanada M, Sugawara K, Kaneta K, Toda S, Nishiyama Y, Tomita K, Yamamoto H, Konishi M, Oki T. Epoxomicin, a new antitumor agent of microbial origin. J Antibiot (Tokyo). 1992; 45: 1746-1752.
Herrmann J, Lerman LO, Lerman A. Ubiquitin and ubiquitin-like proteins in protein regulation. Circ. Res. 2007; 100: 1276-1291.
Chaudan D, Hideshima T, Mitsiades C et al: Proteasome inhibitor therapy in multiple myeloma. Mol Cancer Ther 2005; 4: 686- 692.
Ishii Y, Waxman S, Germain D. Targeting the ubiquitin-proteasome pathway in cancer therapy. Anticancer Agents Med Chem. 2007; 7: 359-365.
Sugawara K, Hatori M, Nishiyama Y, Tomita K, Kamei H, Konishi M, Oki T. Eponemycin, a new antibiotic active against B16 melanoma. I. Production, isolation, structure and biological activity. J Antibiot (Tokyo). 1990; 43: 8-18.
Tsuchiya K, Kobayashi S, Nishikiori T, Nakagawa T, Tatsuta K. Epopromycins, novel cell wall synthesis inhibitors of plant protoplast produced by Streptomyces sp. NK04000. J Antibiot (Tokyo). 1997; 50: 261-263.