Toxicology - Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc

Kotinin a kotininový test

Jiří Patočka

Kotinin je jedním z mnoha alkaloidů tabákového kouře (jméno je přesmyčkou slova nikotin), kde se však nachází jen v nepatrném množství (Patočka 2007). Jedná se ovšem o významný metabolit nikotinu, z něhož je vyráběn biotransformací v játrech prostřednictvím cytochromu P450. Hlavním enzymem, který se u člověka na této biotransformaci podílí je isoenzym P450 2A6 (CYP2A6) (Pelkonen et al. 2000). Protože tento isoenzym vykazuje značnou interindividuální a zejména interetnickou variabilitu (Xu et al. 2002), je metabolismus nikotinu a s ním spojeného rizika nemocí, zejména rakoviny, u každého člověka trochu jiný (Nakajima et al. 2002; Malaiyandi et al. 2005). Díky této genetické variabilitě je zřejmě individuální i psychoaktivní působení nikotinu na kuřáka (Mwenifumbo a Tyndale 2007).

     Kotinin jako hlavní metabolit nikotinu (až 90 % nikotinu se transformuje na kotinin) však je možné nalézt u všech kuřáků v krvi, moči i slinách. Protože kotinin je vylučován z organismu velmi pomalu, lze jeho stanovením i po delší době zjistit (až 30 dnů) zda člověk kouřil či nikoliv (Fuchs 1994). To je velmi důležité při posuzování abstinence kouření či vystavení nekuřáků pasivnímu kouření. Pro tyto účely byl vytvořen "kotininový test", kterým lze zjistit tento metabolit nikotinu v moči nebo slinách (Parker et al. 2002; Cooke et al. 2008). Použití testu je velmi jednoduché a lze jej použít např. ke kontrole kouření u školní mládeže (Ekerbicer et al. 2007), těhotných žen (Seńczuk et al. 2007) a podobně (Martín et al. 2008).
     Hladiny kotininu v krvi <10 ng/mL jsou typické pro nekuřáka, hodnoty od 10 ng/mL do 100 ng/mL vykazují lehcí kuřáci nebo nekuřáci vystavení tabákovému kouři (pasivní kuřáci), a hladiny až do 300 ng/mL jsou charakteristické pro těžké kuřáky, klteří vykouří více než 20 cigaret denně. V moči nalezené hladiny kotininu od 11 ng/mL do 30 ng/mL jsou typické pro lehké kuřáky a pasivní kuřáky, hladiny kotininu až do 500 ng/mL jsou typické pro těžké kuřáky.
     Velmi často je mezi kuřáky diskutována otázka, zda poztivní nález kotininu lze chápat jen jako důkaz toho, že člověk kouří, nebo zda je kotinin spojen i se zdravotními riziky, podobně jako nikotin. Jinými slovy, jak nebezpečný je kotinin ve srovnání s nikotinem. Odpověď na tuto otázku je velmi obtížná, protože toxický účinek kotininu je vždy doprovázen toxickým účinkem nikotinu a mnoha dalších alkaloidů tabákového kouře a určit podíl jednotlivých toxických složek na výsledném poškození organismu je proto nemožné.
     Z toxikologických testů na laboratorních zvířatech vyplývá, že nikotin je toxičtější než kotinin, ale srovnatelné hodnoty akutních letálních dávek (LD50) pro stejné zvíře a stejný způsob podání byly v literatuře nalezeny pouze pro myš. Nikotin 5,9 mg/kg a kotinin 930 mg/kg při i.p. podání a 3,34 a 1604 mg/kg (Sofia a Knobloch 1974; Borzelleca et al. 1962).
O dva řády nižší toxicita kotininu nemůže být vyvážena ani faktem, že je na něj postupně metabolizována většina podaného nikotinu. Pokud jde o farmakologický profil obou látek, u nikotinu při nízkých dávkách převažuje spíše účinek aktivační, zatímco u kotininu je spíše inhibiční (Bourlaud et al. 1992). Zvířata jsou po podání kotininu utlumená a spavá, vyšší dávky vedou také k útlumu dýchání (Borzelleca et al. 1962).

Literatura
Borzellaca JF, Bowman ER, McKennish H Jr. Studies on the respiratory and cardiovascular effects of (-)-cotinine. J Pharmacol Exp Ther. 1962; 137: 313-318.
Bourlaud I, Underner M, Perault MC, Patte F. Pharmacology of nicotine. [Article in French] Rev Mal Respir. 1992; 9: 367-374.
Cooke F, Bullen C, Whittaker R, McRobbie H, Chen MH, Walker N. Diagnostic accuracy of NicAlert cotinine test strips in saliva for verifying smoking status. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 607-612.
Ekerbicer HC, Celik M, Guler E, Davutoglu M, Kilinc M. Evaluating environmental tobacco smoke exposure in a group of Turkish primary school students and developing intervention methods for prevention. BMC Public Health. 2007; 7: 202.
Fuchs B. Kotinin prokazatelný ještě dlouho. Vesmír 1994; 73: 416. http://www.vesmir.cz/clanek.php3?CID=3486
Malaiyandi V, Sellers EM, Tyndale RF. Implications of CYP2A6 genetic variation for smoking behaviors and nicotine dependence. Clin Pharmacol Ther. 2005; 77: 145-158.
Martín V, Fernández D, Ordóñez C, Molina AJ, Fernández E, de Luís JM. Smoking prevalence evaluation by three different methods among first-year health sciences students at the University of Leon, Spain, 2006 [Article in Spanish]. Rev Esp Salud Publica. 2008; 82: 221-229.
Mwenifumbo JC, Tyndale RF. Genetic variability in CYP2A6 and the pharmacokinetics of nicotine. Pharmacogenomics. 2007; 8: 1385-1402.
Nakajima M, Kuroiwa Y, Yokoi T. Interindividual differences in nicotine metabolism and genetic polymorphisms of human CYP2A6. Drug Metab Rev. 2002; 34: 865-877.
Parker DR, Lasater TM, Windsor R, Wilkins J, Upegui DI, Heimdal J. The accuracy of self-reported smoking status assessed by cotinine test strips. Nicotine Tob Res. 2002; 4: 305-309.
Patočka J. Jedy tabákového kouře. Server TOXICOLOGY. http://www.toxicology.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=99
Pelkonen O, Rautio A, Raunio H, Pasanen M. CYP2A6: a human coumarin 7-hydroxylase. Toxicology. 2000; 144: 139-147.
Seńczuk M, Florek E, Piekoszewski W, Stanaszek R, Breborowicz GH, Anholcer A,
Kulza M, Kornacka MK. Nicotine in the hair as a biomarker of tobacco smoke by pregnant
women--preliminary study [Article in Polish]. Przegl Lek. 2007; 64: 729-733.
Sofia RD, Knobloch LC. Influence of acute pretreatment with delta 9-tetrahydrocannabinol on the LD50 of various substances that alter neurohumoral transmission. Toxicol Appl Pharmacol. 1974; 28: 227-234.
Xu C, Goodz S, Sellers EM, Tyndale RF. CYP2A6 genetic variation and potential consequences. Adv Drug Deliv Rev. 2002; 54: 1245-1256.